采用田口設(shè)計優(yōu)化雙螺桿擠出濕法制粒制備對乙酰氨基酚片的處方

任沁 劉怡 王如意 祝旻卿

［1.上海亞什蘭化工技術(shù)開發(fā)有限公司 上海 200233；2.賽默飛世爾科技（中國）有限公司 上海 201026］

連續(xù)化生產(chǎn)是目前制藥行業(yè)一個重要的趨勢，其最重要的優(yōu)勢之一就是實(shí)現(xiàn)規(guī)模效益，相對于批生產(chǎn)能極大地降低生產(chǎn)成本[1-2]，保證制劑質(zhì)量的均一性。對于片劑而言，從批生產(chǎn)變?yōu)檫B續(xù)生產(chǎn)時，最大的挑戰(zhàn)在于制粒，比如濕法制粒（wet granulation，WG），它包括很多不同單元的操作，例如與輔料混合、制粒、濕法研磨、干燥及與潤滑劑干混。為了簡化WG的過程，使用雙螺桿擠出制粒（twin-screw granulation，TSG）可以將制粒過程縮短至1 min內(nèi)[3]。TSG是基于雙螺桿擠出機(jī)的一種新型造粒工藝，既可濕法造粒，也能熔融造粒，并具有適用于未來連續(xù)化生產(chǎn)的可能性。

本研究的目的是使用雙螺桿擠出機(jī)進(jìn)行一步濕法制粒，用于處方的開發(fā)和優(yōu)化，并生產(chǎn)可壓性好，具高劑量藥物的片劑。該技術(shù)所希望達(dá)到的目標(biāo)如下：①載藥量＞70%，輔料盡可能少用（僅含有黏合劑，填充劑，助流劑）；②通過優(yōu)化處方因素（聚合物種類和用量）可生產(chǎn)出可壓性好、溶出度優(yōu)異的片劑；③未來可應(yīng)用于連續(xù)化生產(chǎn)。

本研究中，對乙酰氨基酚是一種高劑量藥物（400 mg），可壓性差，片劑可能會出現(xiàn)裂片、頂裂的趨勢[4]。對于對乙酰氨基酚片合理的處方設(shè)計，理解聚合物對顆粒形成的影響至關(guān)重要。因此，考察不同黏合劑羥丙纖維素，共聚維酮，羥丙甲纖維素和不同填充劑乳糖（脆性塑性形變）、微晶纖維素（塑性形變）、磷酸氫鈣（脆性破裂）對顆粒成形和片劑性能的影響，從而篩選出最優(yōu)處方。

1 材料和方法

1.1 儀器

C&C 800旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（北京創(chuàng)博佳維公司）；300MD片劑硬度儀、Tar 200片劑脆碎度測定儀、DT 800溶出度測定儀（德國Erweka公司）；ME型電子天平（美國梅特勒托利多公司）；μDISS profiler原位光纖溶出度測定儀（英國Pion公司）；PFT流動性測定儀（美國Brookfield公司）；Malvern 3000激光粒度儀（英國Malvern公司）；同向Process 11雙螺桿擠出機(jī)、雙螺桿飼料機(jī)（德國Thermo Scientific公司）；Aeromatic Fielder高剪切制粒機(jī)（德國GEA公司）；Comil 193粉碎整粒機(jī)（德國Quadro公司）；101U/R蠕動泵（英國Watson Marlow公司）；DHG-9203A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）。

1.2 材料

對乙酰氨基酚（含量99%，批號1806032，河北冀衡藥業(yè)有限公司）；羥丙纖維素（HPC，規(guī)格Klucel EF，批號216329；規(guī)格EXF，批號216034）、共聚維酮（copovidone，規(guī)格 Plasdone S630，批號 0002412667）、羥丙甲纖維素（HPMC，規(guī)格Benecel E5，批號2181128）（美國亞什蘭公司）；微晶纖維素（MCC，規(guī)格PH101，批號6610172617，德國JRS公司）；噴霧干燥乳糖（規(guī)格FlowLac 100，批號101515116，德國美劑樂公司）；無水磷酸氫鈣（A0829104，德國默克公司）；硬脂酸鎂（安徽山河藥輔有限公司）；微粉硅膠（德國Evonic公司）。

1.3 方法

1.3.1 雙螺桿擠出濕法制粒制備對乙酰氨基酚顆粒

在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，將對乙酰氨基酚含量固定為80% (w/w)，根據(jù)黏合劑種類，黏合劑含量%（w/w），填充劑種類三個因素水平進(jìn)行田口試驗(yàn)設(shè)計（表1）。

表1 田口試驗(yàn)設(shè)計（%）

使用同向Process 11雙螺桿擠出機(jī)進(jìn)行制粒，擠出機(jī)可分為以下幾個部分：①粉體飼料段（powder feeding segment），使用雙螺桿飼料機(jī)以恒定速率將物理混合物饑餓式均勻喂入飼料段；②液體飼料段（liquid feeding segment），使用蠕動泵將黏合劑在粉體飼料段后加入；③輸送區(qū)（conveying zone），由輸送元件（conveying element）組成；④混合區(qū)（mixing zones），由將物料混合并制粒的捏合塊元件（kneading element）組成；⑤分布區(qū)（distributive zone），將制備的顆粒均勻分布排出（圖1）。

圖1 雙螺桿濕法制粒（TSWG）螺桿—標(biāo)準(zhǔn)配置

按表1稱取相應(yīng)比例的對乙酰氨基酚和聚合物，充分混合成物理混合物，進(jìn)行TSWG。在制粒過程中，將物理混合物進(jìn)料到雙螺桿飼料器中，進(jìn)行擠出。將擠出的顆粒在60 ℃鼓風(fēng)干燥箱中干燥1 h，并過篩整粒。

1.3.2 對乙酰氨基酚片劑的制備

過篩整粒后，加入1%（w/w）硬脂酸鎂，1%（w/w）微粉硅膠，混合，在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制成粒徑11 mm，重量500 mg的淺弧圓形片。

1.3.3 顆粒表征

1）流動性 使用粉末流動性測定儀測定顆粒流動性，通過流動系數(shù)（ flow factor，F(xiàn)F）進(jìn)行流動性的表征。當(dāng)FF＜1，粉體不能流動；當(dāng)1≤FF＜2，粉體黏結(jié)非常緊密；當(dāng)2≤FF＜4，粉體黏結(jié)；當(dāng)4≤FF＜10，粉體易流動；當(dāng)FF≥10，粉體自由流動。

2）粒度分布 Malvern 3000激光粒度儀采用激光衍射技術(shù)干法測量粒度，設(shè)定參數(shù)顆粒折射率1.5，顆粒吸收率0.1，激光遮光度0.65%，氣壓0.15 MPa。當(dāng)激光束穿過分散的顆粒樣品時，通過測量散射光的強(qiáng)度來完成粒度測量。

1.3.4 片劑表征

1）脆碎度 取約6.5 g片劑，按照中國藥典2020版四部通則0923片劑脆碎度檢查法檢查。該法要求經(jīng)脆碎度試驗(yàn)后，減失重量不得過1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。采用片劑脆碎度測定儀Tar 200測定。

2）溶出度 取各處方下以硬度為130～140 N的片劑6片測定溶出度。參考美國藥典40-NF35選擇pH 5.8的0.1 mol/L磷酸鹽緩沖液900 mL為溶出介質(zhì)，采用槳法，在50 r/min的條件下試驗(yàn)。采用原位光纖藥物溶出度測試儀，分別于5、10、15、30、45和60 min時測定動態(tài)溶解速率，測定波長為257 nm。

本研究中，所有輔料性質(zhì)穩(wěn)定，都不與主藥發(fā)生反應(yīng)，對藥物的溶出無不良影響。

1.3.5 高剪切制粒

比較TSWG和高剪切制粒（high shear granulation，HSG）之間的性能差異，在高剪切濕法制粒鍋中（投料600 g），以600 r/min的攪拌槳速度，和2 000 r/min的制粒刀速度制粒。將物料在鍋中攪拌2 min后，使用針筒加制粒液（水）120 g 后，繼續(xù)攪拌2 min，停止攪拌。打開出料口，物料瀉出，進(jìn)行整粒，干燥后壓片。測定顆粒的流動性、粒度分布、片劑脆碎度、溶出度。

2 結(jié)果

2.1 顆粒的制備

不同處方通過TSWG制得的對乙酰氨基酚顆粒流動性相似，都屬于易流動（4≤FF＜10）。處方F1，F(xiàn)2，F(xiàn)3相比于其他處方，顆粒粒度分布范圍更窄，分布更均勻，所有顆粒的粒度范圍都在125～1 400 μm之間，這樣的粒度分布適用于直接壓片[6-8]（表2）。

表2 不同處方顆粒粒度分布表

2.2 片劑的制備

比較制備的片劑在目標(biāo)硬度（130～140 N）下所需要的壓片力。在目標(biāo)硬度下，F(xiàn)3處方所需壓片力（9.7 kN）最低，說明顆粒可壓性好。不同處方得到的對乙酰氨基酚片劑的脆碎度均低于0.3%，說明不同種類和不同用量的黏合劑并未對片劑的脆碎度造成明顯的影響。

根據(jù)田口設(shè)計，對溶出度進(jìn)行主效應(yīng)分析和方差分析，黏合劑種類、含量和填充劑種類對溶出度有顯著性影響，溶出度隨著黏合劑含量的增加而降低（圖2）。雖然F4能夠達(dá)到較好的溶出結(jié)果，但根據(jù)溶出度的主效應(yīng)分析和方差分析，推薦黏合劑選擇HPC（Klucel EF），黏合劑含量為5%（w/w），填充劑選擇MCC。根據(jù)預(yù)測這個全新的處方不僅能有較好的溶出結(jié)果，相較于F4，它的可壓性也會更好，所需壓片力低。因?yàn)镠PC是一種半結(jié)晶聚合物，具有較高的可塑性，引起塑性形變程度大。除溶出度外，其他指標(biāo)的主效應(yīng)和方差分析都沒有顯著性差異。

圖2 不同黏合劑對乙酰氨基酚片的溶出度影響（n=6）

2.3 處方驗(yàn)證

根據(jù)溶出度主效應(yīng)分析和方差分析，對優(yōu)選處方進(jìn)行處方驗(yàn)證。所優(yōu)選的片劑處方為：對乙酰氨基酚400 mg，羥丙纖維素25 mg，微晶纖維素70 mg，微粉硅膠10 mg，硬脂酸鎂5 mg。在優(yōu)選工藝下進(jìn)行制粒，壓片，片劑目標(biāo)硬度（130～140 N）所需壓片力為12.4 kN，顆粒的流動性為易流動，粒度分布和片劑脆碎度符合中國藥典2020版規(guī)定（表3），片劑30 min內(nèi)完全溶出（圖3）。

表3 不同工藝顆粒表征結(jié)果

2.4 TSWG和傳統(tǒng)HSG比較

HSG使用處方驗(yàn)證中與TSWG同樣的處方，測定顆粒的流動性、粒度分布、片劑脆碎度（表3）和溶出度（圖3）。值得注意的是，片劑無法達(dá)到和TSWG一樣的目標(biāo)硬度（130～140 N），因?yàn)樵谶_(dá)到目標(biāo)硬度前，壓片力就已經(jīng)過載，此時的壓片力為60 kN，硬度只有40 N。TSWG制得的顆粒邊緣更粗糙，由均勻分布的微小粒子所組成，具有很多孔洞和孔隙。推測原因是混合區(qū)的捏合元件能產(chǎn)生的強(qiáng)烈高剪切機(jī)械作用，使物料混勻、壓實(shí)，并破碎一部分大料團(tuán)塊，然后在分布區(qū)，物料再次被破碎，使被擠出的顆粒更均勻。HSG制得的顆粒則更加規(guī)則，邊緣也較平整，同時表面并沒有微小粒子的聚集，原因可能是黏合劑溶液從物料頂端往下噴灑，對粉末表面潤濕效果較好。片劑脆碎度和溶出度的結(jié)果顯示，TSWG制得的顆粒優(yōu)于HSG的。

圖3 不同工藝制粒對對乙酰氨基酚片溶出度的影響（n= 6）

2.5 TSWG黏合劑粒徑對片劑溶出度的影響

有研究表明，傳統(tǒng)高剪切制粒中黏合劑的粒徑對制粒影響很大[9]。本研究比較了亞什蘭產(chǎn)品常規(guī)粒徑d(0.5)300～500 μm[HPC（Klucel EF）]和細(xì)粒徑d(0.5) 60～100 μm[HPC（Klucel EXF）]對片劑溶出度的影響，結(jié)果表明兩者溶出度非常接近（圖4），除了粒徑區(qū)別外其他性質(zhì)完全一樣。說明采用TSWG工藝，黏合劑粒徑的差異不會對產(chǎn)品溶出有影響。

圖4 不同粒徑HPC對對乙酰氨基酚片溶出度的影響（n=6）

3 討論

根據(jù)田口分析結(jié)果，不同黏合劑和填充劑的種類、用量對體外溶出度有顯著影響。溶出度隨著黏合劑含量的增加而降低。一定用量下的HPC（Klucel EF）和共聚維酮都有較好的溶出度。從理論上分析，HPC具有羥丙基功能性基團(tuán)，這些基團(tuán)可能會與一些藥物的基團(tuán)間產(chǎn)生相互作用，抑制藥物沉淀，從而在一定程度上促進(jìn)了溶解進(jìn)程。共聚維酮具有親水性的氮乙烯基吡咯烷酮基團(tuán)和疏水性的乙酰基醋酸酯基團(tuán)，它的溶劑樣和表面活性劑樣的作用，能促進(jìn)藥物溶解。根據(jù)溶出度主效應(yīng)分析和方差分析，黏合劑選擇5% HPC，填充劑選擇MCC，在壓片時不僅可壓性好，而且能獲得更好的溶出度。進(jìn)行處方驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)時，可以完全重復(fù)出該處方下預(yù)測的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

TSWG制備的對乙酰氨基酚片從可壓性、硬度、脆碎度和溶出度都明顯優(yōu)于HSG。在雙螺桿擠出機(jī)中，螺桿與機(jī)筒壁之間的間隙非常窄，水與粉體緊密混合。另一方面，在HSG中即使采用很高的攪拌槳速度也不能將造粒液和黏合劑與粉體均勻混合[10]。所以在本研究中TSWG所制得的顆粒在可壓性方面表現(xiàn)出優(yōu)異的性能。根據(jù)Fonteyne等[11]的觀點(diǎn)，雙螺桿擠出機(jī)是有效的混合設(shè)備，并且與黏合劑添加方式（干法或濕法添加）無關(guān)，由雙螺桿擠出機(jī)制備的顆粒，黏合劑能夠均勻分布在顆粒上。正因?yàn)殡p螺桿擠出機(jī)高效的混合，黏合劑能夠均勻分布在顆粒上，所以TSWG相較于HSG制備的片劑，能夠明顯改善對乙酰氨基酚片劑的疏水性和溶出度，提高親水性。優(yōu)化后的處方進(jìn)行TSWG的結(jié)果可預(yù)見性好，重復(fù)性好，比傳統(tǒng)高剪切制粒優(yōu)異，顯示出處方和工藝的穩(wěn)健性，說明此方法可能適合未來的連續(xù)化生產(chǎn)。