膏方輔助治療高血壓療效和安全性的Meta分析

何敬爽，劉 琴，李林蔓，吳科銳，老膺榮

高血壓是原因不明的以動脈血壓持續升高為主要表現的臨床綜合征[1]。高血壓已經成為我國心腦血管病最主要的危險因素，同時也是心腦血管病死亡的重要原因之一.據統計，我國成人高血壓患病率為27.9%，患病率隨年齡增加而升高，男性高于女性，根據第六次全國人口普查數據測算，我國高血壓患病人數約為2.45億人[2-3]。高血壓及其并發癥不僅降低病人的生活質量，也給家庭及社會帶來了嚴重的經濟負擔。有研究顯示，2013年高血壓直接經濟負擔占我國衛生總費用的6.61%[4]。

臨床上尚未就高血壓的全部發病機制得出明確結論，近年來有研究指出腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能障礙、巨噬細胞極化、下丘腦神經元離子通道、低度全身性炎癥等在高血壓的發生發展中起關鍵作用[5-6]。目前臨床上常用的血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑等降壓藥物，治療作用靶點明確、療效肯定，但同時出現的電解質紊亂、心率增快、失眠、干咳、肝腎功能損害等不良反應也不容忽視[7]。臨床上多采用聯合降壓的方式以減少不良反應的發生，但聯合降壓治療后血壓仍不能達標且副作用明顯或血壓數值達標但不適癥狀未見改善的情況依然普遍存在[8]。

膏方，又稱膏滋，是以中醫理論為指導，辨證論治為基礎，強身與療疾相結合的中醫特種制劑，廣泛應用于慢性疾病的治療[9]。高血壓的發病多因先天稟賦不足、飲食失節、情志不暢、年老體衰等導致臟腑氣機失和、氣血陰陽失衡，病機以本虛標實者居多，膏方治療高血壓優勢在于補虛以治本，扶正以祛邪，還在于緩圖、平調、長效，并且該劑型服藥方便，病人依從性高，符合高血壓長期調治的需要[10]。近年來，采用膏方輔助治療高血壓的臨床研究逐漸增多，但缺少全面的以證據為基礎的醫學證據評估該療法的有效性。本研究搜集了膏方輔助治療高血壓的隨機對照試驗(RCT)，對膏方的療效及安全性進行系統分析，為臨床應用膏方輔助治療高血壓提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：以膏方輔助治療高血壓的臨床RCT。②研究對象：納入對象為高血壓病人，西醫診斷符合《中國高血壓防治指南2010》[11]中高血壓的診斷標準；③干預措施：治療組為膏方與常規西藥聯合治療，對照組為常規西藥治療，用藥種類、劑量、服藥時間以及療程不限；④結局指標：收縮壓、舒張壓、中醫臨床癥狀療效、中醫證候積分、降壓療效、安全性指標及不良反應。

1.1.2 排除標準 ①研究對象存在繼發性高血壓、嚴重心肝腎功能不全、惡性腫瘤、既往有腦血管病史者；②非中文和英文文獻；③重復發表的文獻；④動物實驗、綜述、個案報道及數據不完整的文獻。

1.2 文獻來源 計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫、中國知網數據庫(CNKI)、維普全文期刊數據庫(VIP)、the Cochrane Library、PubMed以及EMbase。檢索時限為建庫至2020年12月9日。中文檢索詞為“膏方”“膏”“膏滋”“高血壓”，英文檢索詞為“GAO FANG”“Chinese herbal paste”“hypertention”等。

1.3 文獻篩選和資料提取 由兩位評價者獨立閱讀文獻，根據文獻納入及排除標準進行篩選。提取資料的主要信息包括作者、發表時間、樣本量、療程、干預方式、結局指標等，并錄入Excel表格。如果在篩選文獻、提取資料以及交叉核對的過程中遇到分歧，則向第3方咨詢協助判斷。

1.4 納入研究偏倚風險評估 偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.3.0推薦的RCT偏倚風險評估工具，包括隨機方法、分配隱藏、盲法(受試者、研究者及結局測量者)、結局數據完整性、有無選擇性報告結果及其他可能的偏倚。通過劃分“低風險”“未知風險”“高風險”3種不同等級對納入文獻進行評價。如遇分歧，向第3方咨詢協助判斷。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行數據分析。對二分類變量選取比值比(OR)作為效應分析統計量；對連續型變量，如測量方法和單位相同則選用均方差(MD)，否則選用標準化均方差(SMD)作為效應分析統計量。選擇95%置信區間(CI)，同時對所納入的研究進行異質性分析，當P≥0.1、I2≥50%時，表明各研究之間的異質性小，采用固定效應模型；當P<0.1、I2>50%時，表明各研究之間的異質性大，則采用隨機效應模型。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 初檢共獲得相關文獻986篇，經逐層篩選，最終納入10篇[12-21]RCT文獻，全部為中文文獻。其中8篇[12-14，16-18，20-21]為學位論文，2篇[15，19]為公開發表的期刊文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入10篇[12-21]RCT文獻，涉及高血壓病人共822例，其中治療組412例，對照組410例。納入研究的基本特征見表 1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 偏倚風險評價結果 納入的10篇文獻中，5篇[12-16]文獻采用隨機數字表法，1篇[17]文獻采用SPSS 20.0軟件生成的隨機數，4篇[18-21]文獻僅提及隨機分組，未詳細交代具體隨機方法；2篇[15-16]文獻使用密封信封，其余文獻均未提及分配隱藏方法；1篇[16]文獻對受試者和研究者實施盲法，1篇[21]文獻對受試者實施盲法，余未提及盲法的使用情況；所有文獻均未提及對結局評價者施盲；3篇[14-16]文章報道了脫落和失訪的例數和原因；所有文獻均完整報道了預先設計的結局指標，均未描述其他偏倚可能。納入研究的方法學質量評價詳見表2，風險偏倚評價結果詳見圖2、圖3。

表2 納入研究的方法學質量評價

圖2 偏倚風險比例圖

圖3 偏倚風險總結圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 降壓療效 7篇[12-13，15，17，19-21]文獻報道了降壓療效，降壓療效評定標準均采用2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》。共涉及494例高血壓病人，其中治療組247例，對照組247例。各研究間無異質性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應模型對各數據進行合并統計，Meta分析顯示：治療組降壓療效優于對照組[OR=3.52，95%CI(1.94，6.41)，P<0.000 1]。詳見圖4。

圖4 兩組降壓療效比較的森林圖

2.4.2 收縮壓 共8篇[13-14，16-21]文獻報道了收縮壓，涉及674例高血壓病人，其中治療組338例，對照組336例。各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=90%)，采用隨機效應模型對數據進行合并統計分析，結果顯示，兩組治療后收縮壓比較差異無統計學意義[MD=-1.26，95%CI(-4.81，2.30)，P=0.49]，詳見圖5。逐一排除各項研究進行敏感性分析，當排除戴莉雯[18]研究后，重新合并效應量顯示，P=0.000 5，I2=75%，異質性較前下降，表明該項研究可能為異質性來源。采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，兩組治療后收縮壓比較差異有統計學意義[MD=-2.82，95%CI(-5.16，-0.49)，P=0.02]。

圖5 兩組治療后收縮壓比較的森林圖

2.4.3 舒張壓 共8篇[13-14，16-21]文獻報道了舒張壓，涉及674例高血壓病人，其中治療組338例，對照組336例。各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組舒張壓比較差異無統計學意義[MD=-0.89，95%CI(-4.44，2.66)，P=0.62]，表明膏方輔助治療與常規西藥治療組在舒張壓改善方面效果相當。逐一排除各項研究行敏感性分析，異質性未明顯下降，未找到明確的異質性來源。詳見圖6。

圖6 兩組治療后舒張壓比較的森林圖

2.4.4 中醫臨床癥狀療效 共9篇[12-18，20-21]文獻報道了中醫臨床癥狀療效，涉及742例病人，其中治療組372例，對照組370例。各研究間無異質性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示：治療組中醫臨床癥狀療效總有效率高于對照組[OR=8.46，95%CI(5.42，13.19)，P<0.000 01]，提示采用膏方輔助治療可有效改善高血壓病人的臨床癥狀。詳見圖7。

圖7 兩組中醫臨床癥狀療效比較的森林圖

2.4.5 中醫證候積分 共6篇[13-14，16-18，21]文獻報道了中醫證候積分，涉及538例病人，其中治療組271例，對照組267例。各研究間異質性較大(P<0.0001，I2=82%)，2篇[13，17]文獻采用相同的半定量等級計分評價法，其余4篇[14，16，18，21]的中醫證候積分量表的賦分方式均不相同，考慮中醫證候積分量表的賦分方式是異質性來源，采用隨機效應模型進行合并統計分析，Meta分析顯示：治療組治療后中醫證候積分低于對照組[MD=-5.10，95%CI(-6.64，-3.56)，P<0.000 01]，提示采用膏方可有效改善高血壓病人的中醫證候積分。詳見圖8。

圖8 兩組治療后中醫證候積分比較的森林圖

2.5 發表偏倚 本Meta分析各結局指標的納入文獻均不足10篇，文獻數量較少，故無法對是否存在發表偏倚進行評估。

2.6 安全性評價 3篇[16-17，20]文獻提及不良反應；1篇[17]文獻報道了治療組2例病人出現腹脹，經對癥處理后好轉；1篇[20]文獻報道了在臨床治療觀察期間兩組均出現輕度面色潮紅、心悸等不良反應，并未予特殊處理；1篇[16]文獻報道了治療組1例病人在服藥第2天出現輕微腹脹，考慮可能與空腹服藥相關，囑其觀察后腹脹消失。以上結果提示服用膏方的安全性良好，尚未見明顯安全性風險，由于樣本量較小，日后仍需更多大樣本的臨床研究加以證實。

2.7 證據水平 根據GRADE評分標準，本Meta分析的療效證據以極低級為主，證據等級下降主要受研究數量少、各研究間異質性大等因素影響[22-23]。詳見表3。

表3 GRADE評分

3 討 論

高血壓屬于中醫學“頭痛”“眩暈”等范疇，歷代醫家多從“虛、痰、瘀”角度分析其病因病機，中醫膏方亦從“補虛、祛痰、化瘀”論治，取得了很好的臨床效果。目前對膏方治療高血壓的報道多以名家驗案為主，據吳偉教授觀察發現，臨床上高血壓病人多表現為氣血失和、陰陽失調及久病體虛的特點，常見病機為肝腎虧虛，即使存在痰濁中阻、瘀血阻絡或肝陽上亢的表象，但本質仍為虛，且虛實之間可兼夾或轉化[24]。衷敬柏提出高血壓膏方四維結構模型：補益、祛邪、健脾和胃、調味佐制，臨床應用效果滿意[25]。同時有研究表明，培補二天膏對自發性高血壓大鼠降低血壓療效確切，而且能夠降低血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6(IL-6)水平，高劑量膏方還能夠改善大鼠的心臟重構[26]。天麻鉤藤膏可明顯降低自發性高血壓大鼠的左室質量(LVW)、左室質量指數(LVWI)等指標，提示天麻鉤藤膏在改善高血壓靶器官損害方面具有療效[27]。

本研究對膏方輔助治療高血壓病的療效和安全性進行系統評價，提示膏方輔助治療對于改善高血壓病人的臨床癥狀起到積極作用，觀察指標結果穩健，所得結論較可靠。在降壓方面，Meta分析結果提示膏方輔助治療的降壓療效優于常規西藥治療，但同時對于收縮壓和舒張壓的改善情況與常規西藥治療組相當，二者出現矛盾，由于收縮壓和舒張壓的研究異質性較大，收縮壓Meta分析結果不穩健，證據等級低，故對降壓方面的結果需謹慎對待。所以基于目前的研究，對膏方的降壓療效存疑，有待進一步研究加以驗證。

此外，本研究存在以下問題：①本次納入的研究均為小樣本研究，質量較低；②研究方案部分細節描述不詳細，如隨機方法、分配隱藏及盲法的具體實施情況，常規西藥治療的給藥方案等；③部分研究缺少對不良反應情況的記錄；④觀察指標差異性大，規范化低，對于中醫證候積分量表的賦分方式不盡相同。同時本研究也存在以下缺陷：①受文獻研究數量的影響，本研究高血壓病人納入范圍較廣，包括高血壓兼慢性腦供血不足、兼腎損害及兼左心室肥厚等靶器官損害者，未對不同膏方種類、不同證型、不同高血壓分級、有無靶器官受損展開具體評價；②高血壓的治療目的不僅在于降壓，還要預防靶器官損害和降低遠期不良事件發生率，本研究的納入文獻均未對遠期療效進行評價，故尚不能證實膏方對于高血壓病病人的遠期影響。因此，本系統綜述的研究結果亦會存在偏倚，影響論證強度。

總之，當前證據表明，采用膏方輔助治療高血壓可改善中醫臨床癥狀，但在降壓方面沒有確切療效，未見明顯安全性風險，同時納入文獻的研究方案存在一定局限性，使證據強度級別受限，根據GRADE標準僅為弱推薦。期待今后的研究更加注重對遠期預后的評價，設計方案規范化，為臨床提供更加可靠的證據。