2型糖尿病應用恩格列凈誘發酮癥酸中毒致急性下壁心肌梗死1例

邱 金，馬登峰，裴志強

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)是一類用于治療2型糖尿病的新型口服降糖藥，可降低心血管事件風險。酮癥酸中毒是SGLT2i少見的并發癥，目前上市的藥物中恩格列凈的酮癥酸中毒發生率最低。在2型糖尿病病人使用恩格列凈并發酮癥酸中毒導致急性ST段抬高型心肌梗死的發生最增加診治的復雜性。現報道1例2型糖尿病病人應用恩格列凈誘發酮癥酸中毒致急性下壁心肌梗死的診治經過，為此類病人的診治提供參考。

1 資 料

病人，女，43歲，主因“持續性胸痛5 h”急診入院。高血壓病史半年，最高達180/140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，口服坎地沙坦酯8 mg，每日1次，酒石酸美托洛爾片每次25 mg， 每日2次，降壓治療，血壓控制在(100～140)/(70～90)mmHg。2型糖尿病半年，皮下注射胰島素降糖治療，血糖控制差，隨機血糖高達20 mmol/L(無明顯口干、多飲、多尿等癥狀)，入院前10 d自行停用胰島素，改服恩格列凈10 mg，每日1次；二甲雙胍1 000 mg，每日2次；阿卡波糖片50 mg，每日3次，降糖治療，血糖控制在5～10 mmol/L，入院2 d前病人感乏力、食欲不振。入院當天感口干、惡心，后出現持續性胸痛，急診入院。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏 118次/min，呼吸 24次/min，血壓 139/92 mmHg，雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性啰音，心率118次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹(-)，雙下肢無浮腫。入院后檢查：心電圖提示竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF導聯ST段抬高0.2～0.3 mV。肌鈣蛋白15.4 ng/mL，N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP) 565.3 pg/mL，即刻血糖5.5mmol/L；血氣分析：pH 7.31，剩余堿(BE-)5.2mmol/L，動脈血氧分壓(PaO2)65 mmHg，動脈血二氧化碳分壓(PaCO2) 40 mmHg；尿常規：葡萄糖(++++)、酮體(+++)；血酮3.0 mmol/L。入院診斷：急性下壁心肌梗死、 2型糖尿病、酮癥酸中毒、高血壓病3級(很高危)。急診行冠狀動脈造影檢查顯示：左前降支(LAD)50%～70%彌漫性狹窄，左回旋支(LCX)50%～75%節段性狹窄，右冠狀動脈(RCA)50%節段性狹窄，RCA 100%閉塞，于RCA 病變處植入雷帕霉素靶向洗脫支架(2.75 mm×23.00 mm)1枚。術后給予阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次；替格瑞洛片90 mg，每日2次；坎地沙坦酯片8 mg，每日1次；酒石酸美托洛爾片25 mg，每日2次；阿托伐他汀鈣片20 mg，每晚1次口服。術后第1天24 h補液4 000 mL，補鉀6 g。暫停恩格列凈，監測血糖波動于5.5～18.8 mmol/L，后給予阿卡波糖片50 mg，每日3次聯合重組甘精胰島素。術后6 h病人出現頻發室性期前收縮、心室顫動，給予電復律轉復，胺碘酮維持竇性心律治療。電解質：鉀3.99 mmol/L，鈉136.9 mmol/L，氯104 mmol/L；糖化血紅蛋白7.4%；心臟彩超：左心室內徑 40 mm，射血分數(EF)42%；8 h復查血氣分析：pH 7.35，剩余堿3.2 mmol/L，PaO280 mmHg，PaCO240 mmHg。24 h復查尿常規顯示：葡萄糖(+++)、酮體(++)。24 h復查血氣分析：pH 7.41，剩余堿3.0 mmol/L，PaO285 mmHg，PaCO242mmHg。24 h復查尿常規顯示：葡萄糖(++++)、酮體(++)；48 h后復查尿常規：葡萄糖(-)、酮體(-)。病人院外繼續口服冠心病二級預防用藥、降糖藥物治療，1個月后心內科門診隨診，復查心臟彩超提示射血分數39%，心功能欠佳，加用恩格列凈，監測尿常規，5 d后再次發現尿酮體陽性，血氣分析正常，無酸中毒表現，遂停恩格列凈后3 d復查尿酮體陰性。后隨訪半年，血糖、血壓控制尚可，無胸痛發作。

2 討 論

SGLT2i是一類用于治療2型糖尿病的新型口服降糖藥，通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖從尿液排出，在不增加胰島素分泌的情況下降低血糖，兼有降低血壓、減輕體重的作用，且有助于降低心血管事件風險及延緩糖尿病腎病進展[1-3]。SGLT2i可引起酮癥，2015年美國食品藥品管理局(FDA)發布了SGLT2i可能引起酮癥酸中毒的警告[4]。2017年，Blau等[5]報道SGLT2i所致酮癥酸中毒病人中70.7%(29/41)為非高血糖型酮癥酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA)，即病人的血糖正常或僅輕度升高，血糖通常不超過 13.9 mmol/L，但臨床癥狀和實驗室檢查結果與一般酮癥酸中毒相似。本病例病人入院即刻血糖無增高，在之后檢測到血酮體、尿酮體及血氣分析異常后進一步診斷，因此，在臨床上應注意SGLT2i引起的酮癥酸中毒。恩格列凈引起酮癥酸中毒的機制尚不明確，可能與血糖依賴的胰島素分泌減少有關，恩格列凈通過增加尿糖的排泄降低血糖，血糖的降低抑制了胰島素的分泌，胰高血糖素與胰島素的比值增加，最終促進了糖異生及脂肪酸的生酮作用，導致酮癥甚至酸中毒的發生[6]。此外，SGLT2i致酮癥酸中毒的危險因素包括胰島素劑量大幅減少、饑餓、碳水化合物攝入減少、急性疾病(包括感染、心肌梗死、急性胰腺炎)、妊娠和酒精攝入等[7-8]。本例病人2型糖尿病病程為6個月，既往皮下注射胰島素藥物降糖治療，入院前10 d停用胰島素，改為恩格列凈，考慮此病人酮癥酸中毒的發生與胰島素突然停用和恩格列凈使用均可能相關，之后病人出現持續性胸痛癥狀，考慮為出現酮癥酸中毒誘發了急性下壁心肌梗死的發生。糖代謝異常、酮癥酸中毒的發生惡化和加重心肌梗死，同時心肌梗死加重糖代謝的紊亂，增加治療的復雜性[9-10]。本例病人在進行血運重建后，進行補液、補充電解質、糾正酮癥治療后，病情恢復順利，其中體外補液和鉀離子濃度是治療酮癥酸中毒的關鍵，也會對心肌梗死的心功能和心律失常的發生有重要影響，本例病人出現心室顫動，考慮與急性心肌梗死缺血和酮癥酸中毒導致的鉀代謝紊亂相關，在治療過程中需要密切監測病情，補充電解質治療。糖尿病合并急性心肌梗死的長期預后相對較差，在此病人的隨訪過程中病人因考慮存在心功能不全，加用恩格列凈以改善病人預后，在使用后再次出現尿酮體，結合前期病史考慮病人酮癥酸中毒主要為恩格列凈所致。總之，恩格列凈是對心血管有獲益的降糖類藥物，其少見的并發癥有導致非高血糖性酮癥/酮癥酸中毒，當胰島素突然減量或者停用、并發心血管急癥等情況下，注意酮癥及酮癥酸中毒發生風險，發生后在治療過程中密切監測病情變化，在長遠治療方案中探索更加合理的治療策略。