基于CiteSpace的淫羊藿研究進展的可視化分析

趙 蕓，劉 欣，孟 園，3，李海田，3，戴方圓，3，郝千瑩，3，吳 瓊，3

淫羊藿又名仙靈脾、三枝九葉草、羊合草，系小檗科植物箭葉淫羊藿(Epimedium Sagittatum Maxim)、同屬植物淫羊藿(Epimedium Brevicornu Maxim)、柔毛淫羊藿(Epimedium Pubescens Maxim)、朝鮮淫羊藿(Epimedium Korearum Nakai)的地上部分，其中以三枝九葉草俗稱的箭葉淫羊藿分布最廣。淫羊藿，性溫，味辛、甘，歸肝腎經，具有補腎陽、強筋骨、祛風濕等多種功效[1]。主要產于四川、湖北、浙江、貴州、湖南等地，夏秋季間莖葉茂盛時收割，其莖葉含有淫羊藿苷(icariin)、淫羊藿新苷A～E(epimedoside A～E)；根莖及根含去甲淫羊藿苷(noricariin)、淫羊藿脂素(icariresinol)。淫羊藿苷和黃酮類化合物[2]作為淫羊藿的主要藥用成分已被證實可廣泛作用于生殖系統[3]、骨骼系統[4-5]、神經內分泌系統[6-7]、腫瘤[8]、免疫系統[9-10]以及心腦血管[11-12]等多系統疾病，為多效用植物，故作為醫藥領域常用中藥飲片和保健品市場主要原料，不僅臨床藥用價值極大，應用廣泛，而且商業市場前景廣闊。近年來，我國學者對于中藥淫羊藿的關注度越來越高，出現了大量有關淫羊藿的藥理活性、給藥系統、動物實驗、網絡藥理學機制以及復方中藥臨床應用等研究，但是基于CiteSpace的淫羊藿相關文獻計量學研究尚未見報道。

CiteSpace軟件是陳超美教授基于文獻計量學及信息可視化原理，采用統計學以及數字等定量方法，將海量文獻信息進行定量分析，用于展現科學知識發展進程與結構關系，揭示科學研究分布規律，并將其可視化繪制成科學知識圖譜的一款軟件[13]。本研究基于Java語言，通過CiteSpace 5.7R3軟件采用可視化的方式對中藥淫羊藿相關核心文獻信息進行梳理，回顧歷史研究內容，顯示科學研究動態，以展示淫羊藿的知識結構圖譜，挖掘研究分布規律，快速聚焦前沿，預測未來研究熱點，以期為淫羊藿的研究提供科學指導，不斷開拓淫羊藿臨床應用范圍和治療路徑。

1 資料與方法

1.1 數據來源與處理 以中國知網(CNKI)為數據檢索源，將主題詞及來源類別分別設定為“主題(精確)”；“淫羊藿”OR“仙靈脾”，檢索時間限定為1992年1月1日—2020年12月20日。排除科普、重復發表、會議通知、報告、報紙以及與主題無關等文獻，最終納入有效文獻1 048篇。選擇CNKI的Refworks格式導出，保存為“download_＊＊.txt”命名后導入CiteSpace 5.7.R3軟件，并基于軟件進行數據轉換。

1.2 參數設置與方法 將數據導入CiteSpace 5.7.R3進行數據分析。設置時間(time slicing)參數：1992年1月1日-2020年12月20日，時間切片設置為1年；依次調整作者(author)、關鍵詞(keywords)、機構(institution)為節點的選擇類型(node types)。作者、機構節點閾值(top N per slice)均統一為50，無修剪(pruning)；關鍵詞節點閾值(top N per slice)設為50，修剪(pruning)設置為Pathfinder，Prunning the mergednetwork，pruning sliced networks，進行圖譜剪枝。在以上各節點類型參數設置基礎上對納入文獻的作者、機構、關鍵詞進行可視化分析，并結合可視化結果及人工文獻信息提取數據進行整合分析。

2 結 果

2.1 淫羊藿相關研究的年度發文趨勢 一個時間段本領域發文數量能夠在一定程度上反映該領域研究演變規律。中藥淫羊藿相關研究在CNKI發文量的年份分布詳見圖1。結果顯示，淫羊藿相關中文文獻數量在1992年—2020年間整體呈波動式發展，期間每隔幾年研究熱度會突然出現，其中在1996年—1999年第1次出現文章數量增長，由23篇增至49篇。2001年—2006年6年間發文量急劇增長，由19篇增至57篇，并于2006年發文量達到57篇的峰值；2008年—2018年，平均年發文量在36篇；2019年后，研究突然呈現上升趨勢，由26篇增至39篇，預測未來幾年淫羊藿的研究熱度會再度提升。

圖11992 年—2020年淫羊藿相關研究的CNKI發文量分布情況

2.2 作者合作網絡分析 由節點數和連線數組成的作者合作網絡，可反映某一作者或與其他合作者在某一階段內的研究貢獻度。其中代表每個作者的每一個節點大小可直接反映該作者在本領域的論文產量。連線網絡直接呈現作者與作者之間合作的緊密程度。選擇“author”為網絡節點，得到節點數839個、連線數764條、網絡密度(density)為0.002 2的作者合作知識圖譜(見圖2)。圖中可見形成了以賈曉斌為核心的合作團隊，賈曉斌、孫娥以及陳彥3位研究者有較為緊密的合作關系，研究方向集中在淫羊藿的炮制機制及炮制方法對活性成分增效研究方面[14-15]，該團隊研究關注于淫羊藿的質量、不同炮制工藝對藥效成分的影響上，不斷創新淫羊藿炮制方法，從中藥腸道吸收代謝角度切入[16]，利用羊脂油改進淫羊藿自組裝膠束，提高了淫羊藿提取的活性成分黃酮類化合物的生物利用度，促進了其在體內的吸收[17-18]。本研究納入的1 048篇文獻中，作者賈曉斌代表的節點數最大，累計發文量25篇，按節點數大小排序，發文量10篇以上作者排名依次是賈曉斌、孫娥、黎云祥、張華峰、陳彥、劉樹民、劉仁慧，詳見表 1。

圖2 淫羊藿相關研究的文獻作者合作網絡展示

表1 CNKI淫羊藿相關文獻發文量≥10篇的作者 單位：篇

2.3 機構合作網絡分析 將“institution”設置為網絡節點，呈現了由702個節點、218條連線組成的網絡密度為0.000 9的我國研究機構合作分析圖譜(見圖3)。在跨機構研究方面，圖中出現了2個地區核心的合作網絡關系，首先是以江蘇省中醫藥研究院國家中醫釋藥系統重點研究室為核心，環繞南京中醫藥大學藥學院及其附屬中西醫結合醫院、江蘇大學藥學院等研究機構在內的緊密合作關系；其次是以中國中醫科學院中藥研究所為核心，囊括中國醫學科學院中國協和醫科大學藥用植物研究所、北京中醫藥大學中藥學院、中國中醫科學院廣安門醫院等跨機構的緊密合作網絡。從機構發文頻次來看，江蘇省中醫藥研究院國家中醫釋藥系統重點研究室發文量位居首位，共計12篇；中國中醫科學院中藥研究所次之，發文11篇；南京中醫藥大學位列第3位，發文10篇；中國醫學科學院中國協和醫科大學藥用植物研究所排名第4位，發文8篇，詳見表2。

圖3 淫羊藿相關文獻機構合作網絡展示

表2淫羊藿相關文獻發文量≥5篇的機構 單位：篇

2.4 關鍵詞分析

2.4.1 共現分析 將“Keyword”設置為網絡節點，構成了連線1 808 條和節點數874個、密度為0.004 7的關鍵詞共現圖譜(見圖4)，共有135個共現關鍵詞，累計頻次1 118次，發文量≥10篇的關鍵詞有22個(見表3)。頻次居前5位的關鍵詞依次為淫羊藿、仙靈脾、淫羊藿苷、復方(中藥)治療應用、醫案。中心度是衡量個節點與周邊節點關聯緊密程度的重要標準，通常會將中心度>0.1的節點在網絡結構中進行標識，以便找到研究領域的熱點方向。按關鍵詞中心度值大小進行排序，依次是淫羊藿(0.72)、仙靈脾(0.39)、不孕癥(0.26)、醫案(0.13)、淫羊藿苷(0.12)、復方(中藥)治療應用(0.10)。可見淫羊藿研究熱點主要集中在中藥、特定疾病研究以及中醫臨床應用等方面。

圖41992 年—2020年淫羊藿相關文獻關鍵詞的共現網絡展示

表3 淫羊藿研究相關文獻中頻次≥10次的關鍵詞

2.4.2 聚類分析 在關鍵詞共現分析基礎上，利用局部線性回歸算法(LLR)對135個中文關鍵詞進行標簽提取，得到類別10個，聚類圖譜見圖5。聚類模塊化值(Q)和平均輪廓(S)是聚類效果指標，本研究中Q值為0.375 3>0.3，說明此次聚類結構顯著；S=0.894>0.7，說明此次聚類同質性強，信度高。由于聚類標簽不能完整顯示各聚類研究主體，故導出聚類明細表，提取關鍵標簽并對其內容進行歸納，詳見表4。由表可知10個聚類方向囊括為四大方向，包括藥物研究(#3提取工藝，#6中藥活性成分，#7中藥配伍與質量評價)、疾病研究(#0腎陽虛、抑郁、老年性高血壓，#4不孕不育、哮喘，#5骨質疏松，#8圍絕經期綜合征)、治療(#1復方中藥臨床應用，#8中醫治療，#9名醫經驗及數據挖掘)、機制研究(#2免疫調節，#5動物實驗，#6藥理作用、HPA軸、氧化應激)。

圖51992 年—2020年淫羊藿相關文獻研究關鍵詞的聚類網絡展示

表4 1992年—2020年淫羊藿相關文獻研究關鍵詞聚類情況

(續表)

2.4.3 突現分析 突現度可集中反映某一階段該研究領域文獻新的研究主題和內容的關注強度。本研究得到了有關淫羊藿研究的21個突現詞(見圖6)，按突現關鍵詞強度前10排序，依次為仙靈脾、復方(中藥)治療應用、醫案、淫羊藿、淫羊藿苷、網絡藥理學、高效液相色譜法、活血化瘀藥(劑)治療應用、正交試驗、多糖。按照時間排序，1992年—2000年，文獻以中醫中藥研究為主，最先突現的是仙靈脾以及五味子的配伍研究，主要用來治療不育癥，隨著中藥研究的發展，淫羊藿在復方中藥和醫案中的應用得到了推廣，不僅與活血祛瘀藥配伍應用，主要作為補腎中藥在臨床醫案中使用，療效確切；2001年—2008年，隨著高效液相色譜技術的發展，2007年淫羊藿的有效化學成分得到了部分研究，發現了總黃酮；2009年，淫羊藿的有效成分淫羊藿苷得到了有效關注，同一時期至2015年間研究熱點開始將淫羊藿的有效成分應用于動物實驗，并集中在大鼠的研究，從此，有關淫羊藿的提取工藝、含量測定以及藥理實驗不斷得到了研究；2015年—2020年，與補氣中藥黃芪的配伍研究、用于女性絕經后雌激素缺乏的骨質疏松癥以及現代網絡藥理學正在成為后續研究熱點。

圖61992 年—2020年淫羊藿中文文獻關鍵詞的突現分析

3 討 論

本研究基于CiteSpace 5.7.R3軟件，對CNKI數據庫檢索平臺收錄的1992年—2020年淫羊藿在國內的中文核心文獻進行了可視化分析，分析顯示淫羊藿總體發文量呈波動式增長，提示中藥淫羊藿的藥用價值一直備受研究者關注。通過對合作作者及所屬機構、關鍵詞的突現、共現、聚類進行分析發現，已形成了以賈曉斌為核心的合作團隊，人工檢索該作者的研究發現，賈曉斌、孫娥以及陳彥3位研究者有較為緊密的合作關系，其研究方向集中在淫羊藿的炮制機制及炮制方法對活性成分增效研究方面，其他研究團隊比較分散，合作緊密度不高，可能是與學科背景或研究方向有關。從研究機構和機構合作關系看，已形成了以江蘇省南京市中醫藥研究院國家中醫釋藥系統重點研究室和中國中醫科學院中藥研究所為中心的兩個區域合作網絡關系，其他省和地區的跨機構研究相對較少，隨著對淫羊藿的進一步研究，加強跨區域和不同研究方向的合作創新勢必為未來發展趨勢。

基于以上可視化圖譜分析結果，并結合人工信息檢索，發現淫羊藿的藥物研究、疾病研究、復方中藥治療、中西醫結合治療、動物實驗及機制研究等方面是其主要研究領域。就藥物研究而言，中藥淫羊藿具有廣泛的生物活性，已被證實具有保護心血管、調節免疫、抗腫瘤、骨保護等多重功效，但由于淫羊藿水溶性差(<1 μg/mL)、半衰期(約為0.43 h)相對較短，生物利用度(<18%)低，極大地限制了藥效的發揮和臨床應用，因此，國內學者多致力于創新淫羊藿炮制方法，改良制備工藝，以提高其生物利用度，真正實現淫羊藿的藥效緩釋和靶向遞藥。現有研究表明，脂質體、生物活性支架、微乳、聚合物膠束、水凝膠等新型給藥系統，有望突破現有劑量給藥的多重問題，突出劑量優勢和炮制方法在中藥淫羊藿增效方面的巨大優勢[19]，有助于中藥淫羊藿藥效的全面發揮。此外，與其他功效中藥配伍的效用研究以及中藥復方臨床應用領域，提示淫羊藿作為補腎壯陽中藥與活血化瘀藥及補氣藥的配伍應用可能進一步開拓中藥淫羊藿潛在的治療疾病領域[20]，如作為補腎中藥的淫羊藿是骨科常用藥仙靈骨葆膠囊的主要藥味，黃迎等[21]通過拆方研究發現，方中淫羊藿和補骨脂可能是引起肝損傷的主要藥味，但是與活血化瘀中藥丹參配伍使用，在骨科仙靈骨葆膠囊的臨床用藥中能起到配伍減毒作用，此研究為臨床淫羊藿與活血化瘀藥配伍使用提供了科學指導；與中藥淫羊藿苷相關的疾病研究包括腎虛證、命門火衰、更年期綜合征、老年性高血壓、衰老、男性勃起功能障礙、絕經后骨質疏松、不孕癥、不育癥、哮喘、多囊卵巢綜合征、抑郁癥、骨代謝等中西醫疾病，可見淫羊藿作為補腎作用中藥廣泛應用于男女生殖系統、內分泌系統、骨骼系統以及心腦系統疾病；在治療模塊，提示淫羊藿主要作為一種補腎陽中藥廣泛應用于腎陽虛衰證，常與穴位三陰交聯合治療絕經后骨質疏松癥，研究表明針藥聯合可減弱破骨細胞活性，使骨吸收減少，使骨代謝趨于平衡狀態[22]。機制研究方面，網絡藥理學研究方法應用于淫羊藿相關復方中藥，挖掘其有效成分、蛋白、基因及靶點通路。隨著現代生物信息學的發展，網絡藥理學預測其治療多疾病的靶點以及淫羊藿的類雌激素作用治療多系統疾病的研究將成為熱點，可能是未來的研究趨勢[4，11]。

與傳統綜述相比，本研究基于CiteSpace可視化軟件對CNKI中與淫羊藿相關中文文獻研究進行了較為全面的分析，呈現的知識圖譜不僅可以直觀、清晰地識別淫羊藿的研究現狀和研究重點，還可以快捷地追蹤研究前沿熱點[23]，但是本研究僅納入了國內CNKI中文核心文獻，樣本數量有限，并且經過人為篩選出與主題不相關的文獻，因此對于可視化統計結果可能會存在主觀偏倚。此外，CiteSpace軟件更新十分迅速，現有版本可視化程度還是不夠三維和立體，想要了解信息的整體性和精準性還有待探索，相信隨著CiteSpace軟件的不斷更新和文獻計量學的進一步發展，基于CiteSpace軟件的中醫藥研究勢必更加科學。

本研究基于CiteSpace軟件，應用文獻計量學的方法系統分析了1992年—2020年CNKI數據庫以淫羊藿為主題研究的相關核心文獻，以知識圖譜的形式展示出淫羊藿主要研發團隊、核心作者、機構合作以及研究熱點的概況。提示淫羊藿的研究方向集中在藥物有效成分、炮制方法、與活血化瘀類和補氣類中藥配伍研究及中醫補腎法的臨床應用等方面。然而，有關淫羊藿藥理機制多集中在單一系統疾病、單一靶點及通路，忽略了其有效成分可能作用于多靶點、多蛋白、多通路，尤其是對于多系統疾病的研究，如淫羊藿的有效藥用成分淫羊藿苷的類雌激素作用的多疾病研究。因此，在可視化分析結果的指導下，直觀、全面了解和把握淫羊藿的現階段研究的重點、熱點，進一步全面系統地挖掘淫羊藿的有效成分，深入研究淫羊藿治療疾病的效用機制，對于指導臨床意義重大。