近11年中醫藥治療急性腦梗死的用藥規律分析

徐朝輝，趙 卿，梁 彪，程記偉，石小雨，朱茂萍，李國毅

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高以及人口老齡化的加劇，我國腦卒中發生率以平均每年8.3%的速度呈爆發式增長[1]。而在各種腦卒中類型中急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)最為常見，占 69.6%～70.8%[2]。急性腦梗死具有發病率高、致殘率高、死亡率高及復發率高的特點[3-4]。在腦梗死急性期，及時有效的治療可明顯改善預后，但西醫治療急性腦梗死有較大的局限性，目前首選機械取栓、溶栓、抗血小板聚集藥物等，但大部分急性腦梗死病人因“時間窗”、基礎疾病等原因受限于機械取栓或溶栓[5-6]。此外，使用抗血小板聚集藥物容易出現出血、胃腸道反應、肝腎功能損傷，不適合病人長期服用[7]。中醫藥治療急性腦梗死歷史悠久且有廣闊的應用前景，越來越多研究表明，腦梗死急性期予以中醫藥早期干預，可很大程度減輕神經功能缺損，改善預后以及降低致殘率及死亡率[8-10]。隨著當代中醫急癥醫學的快速發展及中藥制劑技術的現代化，一些研究也顯示中醫藥也可以有效地用于治療急性和危重疾病[11]。應該在急性腦梗死等急癥的臨床處理中，秉持中西醫互補的原則，推廣中醫藥在其中的應用[12-13]。因此，探究近11年中醫藥治療急性腦梗死的用藥規律有著重要的意義。

中醫傳承輔助系統(V2.50)是集一般統計方法、文本挖掘、關聯規則及基于熵聚類分析等為一體的分析挖掘平臺，可從從疾病層面總結用藥共性特征，對于研究疾病的防治規律有著重要的意義[14]。本研究通過檢索中國知網(CNKI)、萬方及中文科技期刊全文數據庫(VIP)近11年關于中醫藥治療急性腦梗死的文獻，再基于中醫傳承輔助平臺挖掘中醫藥治療急性腦梗死的用藥規律，為臨床用藥及新藥研發提供思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源 分別進入CNKI、萬方及VIP數據庫中，選擇高級檢索，檢索詞為“急性腦梗死”或“腦梗死急性期”或“急性缺血性卒中”或“缺血性卒中急性期”或“急性腦梗塞”或“腦梗塞急性期”和“中醫藥”，檢索項為“主題”，時間設定為 2010年 1 月 1 日—2020年 12 月 31 日。

1.2 納入標準 ①中醫藥治療急性腦梗死的隨機對照試驗(RCT)；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[15]診斷標準，且首次發病或既往發病但未遺留明顯神經功能缺損；③有明顯的中醫證候療效改善及神經功能缺損程度改善；④中藥處方服用方法為口服用藥；⑤中藥處方有具體的用藥及藥物劑量。

1.3 排除標準 ①出現合并其他影響結局指標疾病的文獻；②單純針灸推拿、康復治療或穴位敷貼等為干預措施的文獻；③藥物為單味中藥或中成藥；④綜述及動物實驗類文獻；⑤處方中無具體用藥或藥物劑量不明的文獻；⑥為同一個處方的文獻。

1.4 中藥藥名規范 參考《中華人民共和國藥典》對所錄入的文獻處方中的中藥名稱進行統一規范，如將“牙皂”統一為“皂角”，“地鱉蟲”統一為“土鱉蟲”，“生大黃”統一為“大黃”等。

1.5 文獻篩選 通過檢索3個數據庫共獲得近11年中醫藥治療急性腦梗死的文獻共 1 166 篇，根據納入及排除標準對文獻進行篩選，最后得到符合標準的文獻 145 篇，共 137 首處方。文獻檢索及篩選流程見圖 1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.6 數據庫建立及分析 進入中醫傳承輔助系統(V2.50，由中國中醫科學院中藥研究所提供)，將整理的 137 首處方錄入“方劑管理”板塊，建立數據庫，反復核對中藥信息，保證其完整性與準確性。再通過系統中“統計報表”與“方劑分析”兩個模塊，分析得出藥物頻次、四氣、五味、歸經、常用藥對、規則分析以及核心組合和新方組合。

2 結 果

2.1 藥物頻次 通過篩選后涉及處方137首。使用平臺中“頻次統計”分析出中藥 151味，累計藥物頻次 1 291次；頻次由高向低排序，發現使用頻次≥26次的中藥有18味；對使用頻次排在前10 位的中藥進行統計，分別為地龍、川芎、丹參、當歸、紅花、赤芍、甘草、石菖蒲、牛膝、水蛭。詳見表1。

表1 137首處方中頻次≥26次的中藥分布 單位：次

2.2 中藥性味及歸經 使用平臺“統計報表”模塊中“基本信息統計”分析中藥的性味及歸經情況，得出在近10年治療急性腦梗死的處方中，中藥的四氣主要為溫性，其次為寒性；五味以苦味為主，其次為甘味；中藥歸經以肝經最多，心經次之，脾經再次之。詳見表2、表3。

表2 137首處方中中藥的四氣五味分布情況

表3 137首處方中中藥歸經情況(n=3 100)

2.3 基于關聯規則分析的組方用藥規律分析 使用平臺中“組方規律”以規則分析為核心算法，設置支持度為 33(表明藥物組合在所選處方中出現的頻次，本參數≤處方數，根據實際情況調整為 33)，置信度為 0.8 (當A藥物出現，B藥物出現的概率，根據實際情況調整為 0.8)，分析“用藥模式”得到高頻藥對 15 對(見表4)；通過網絡圖展示以上藥物組合及藥物之間關聯(見圖2)。

表4 137首處方中出現頻次≥33次的常用藥物組合 單位：次

圖2 常用藥物組合網絡圖

2.4 基于熵聚類的方劑組方規律分析 使用平臺中“新方分析”，根據中醫傳承輔助平臺系統以往多次調試的結果，發現當新方聚類的核心組合個數在10～30 個及新方藥物組合在 5～15 個時，能夠較好地體現疾病的組方用藥規律。因此，本研究多次調試后將相關度設置為 7 、懲罰度設置為 2，此時通過聚類分析算法得到 22 個新方聚類的核心組合(見表 5)，生成網絡圖(見圖3)；再基于熵聚類得到 11 首新方藥物組合(見表 6)，生成網絡圖(見圖4)。

表5 用于新方聚類的核心藥物組合

圖3 核心藥物組合網絡圖

表6 基于熵聚類的新方藥物組合

圖4 新方藥物組合網絡圖

3 討 論

急性腦梗死屬于中醫學“中風病”范疇。關于中風病病因病機的認識，在唐宋以前，以外風學說為主，多從內虛邪中立論。唐宋以后，特別是金元時期，突出以內風立論，以金元四大家為代表，劉完素主張“熱極生風”，張從正主張“厥郁生風”，李東垣主張“本氣自虛”論，朱丹溪認為“痰生熱，熱生風”[16]。明清至近代時期，葉天士提出“肝風內動”論，王清任創立“氣虛血瘀”論，中西匯通派提出“腦”“血”是中風的根本因素[17]。根據病因病機認識的不同，其辨證分型、治療方法及用藥規律也各不相同[18]。對病因病機不同認識的原因可能與時期、生活環境、飲食習慣、生活方式以及體質等不同有關。近些年隨著生活條件改善，人們的飲食習慣發生改變，恣食肥甘，出現更多不良的生活方式，因此，探究近11年中醫藥治療急性腦梗死的用藥規律對當前指導腦梗死急性期臨床用藥，發揮中醫藥特色有著重要的意義。

本研究基于數據挖掘對2010年—2020年近11年文獻中關于中醫藥治療急性腦梗死的用藥規律進行分析，發現使用頻次≥26次的中藥有18味，其中活血化瘀藥6味，補虛藥3味，平肝息風藥3味，化痰藥2味，清熱藥1味，開竅藥1味，瀉下藥1味，利水滲濕藥1味。由此可知，近11年應用治療急性腦梗死的中藥多以活血化瘀、補虛、平肝息風、化痰等為主，證實了中風病多為本虛標實，本虛為氣血虧虛、肝腎虧虛等，標實為痰瘀阻滯，痰瘀阻滯血脈，濁邪內阻，腦絡不通，或臟腑陰陽氣機失調，上擾腦絡[19-21]。其中，使用頻次前10味的中藥為地龍、川芎、丹參、當歸、紅花、赤芍、甘草、石菖蒲、牛膝、水蛭。大量現代藥理學研究證實以上中藥具有治療急性腦梗死的作用。如地龍的主要活性成分蚓激酶(LK)可通過抗血小板聚集，降低血液黏稠度，延長體外血栓形成的時間，改善微循環，治療急性腦梗死療效明顯[22]；川芎主要活性成分川芎嗪(TMP)具有擴張血管、抗血小板聚集、防止血栓形成等，對缺血性腦損傷具有一定的保護作用[23]；當歸注射液可促進血管內皮生長因子(VEGF)高表達，抑制細胞周期蛋白(cyclin D1)的表達，從而抑制腦缺血后神經元凋亡，達到神經保護作用[24]；紅花水溶性成分羥基紅花黃色素A(HSYA)可通過抑制興奮性氨基酸神經毒性，抗氧化應激，抑制神經細胞凋亡及抑制炎癥反應等多種機制從而保護腦缺血損傷[25]；赤芍提取物可通過內膜依賴舒張功能，激活鈣激活性鉀通道(KCa)與三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀通道(KATP)介導的蛋白激酶B(AKT)/ 內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)/環磷酸鳥苷(cGMP)和鈣離子內流(SOCE)/eNOS/cGMP的通路而產生擴血管效應[26]；甘草提取物甘草查爾酮A可能通過激活核因子2相關因子2(Nrf2)/血紅素加氧酶-1(HO-1)信號通路緩解神經炎癥而減輕神經功能障礙和腦梗死體積[27]；石菖蒲有效成分可明顯降低因腦缺血而升高的谷氨酸(Glu)及天門冬氨酸(Asp)，減少興奮性氨基酸過度釋放的毒性，從而保護腦缺血后神經元的繼發性損傷[28]；牛膝能夠促進血管內皮細胞(VEC)的增殖，從而保護腦細胞[29]；水蛭中成分水蛭多肽可能通過抑制脂質過氧化及提高抗氧化酶活性保護腦細胞[30]等。

通過對中藥四氣五味及歸經的分析，發現治療急性腦梗死藥物多為溫性(464次)，其次為寒性(405次)；五味多為苦味(617次)，甘味(519次)次之；歸經多入肝、心、脾經。急性腦梗死多體現虛實夾雜、本虛標實的癥候特點[31-32]；溫性以補氣血、健脾補腎，寒性以活血化瘀、清濁祛痰，溫、寒性藥共用以標本同治；苦味多化濁通腑，甘味多質潤而善于滋燥，一則純化血液治療痰瘀，二則可制約溫藥燥性；入肝、心、脾經則可補肝平肝、補氣活血，使脾健運以化痰降濁。綜上提示近11年治療急性腦梗死多以補虛固本為主，兼以化濁治標，臟腑陰陽氣血調和，全身經絡疏通，則津液輸布運行通暢，以化痰瘀。

通過關聯原則分析得到 15 對治療急性腦梗死高頻藥對，其中主要藥物為地龍、當歸、川芎、丹參、紅花、桃仁、黃芪、赤芍等，通過網絡展示圖提示為補陽還五湯加減。補陽還五湯出自清代名醫王清任所著《醫林改錯》，組成為黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁。方中重用黃芪為君藥大補元氣，意為“氣旺則血行”；臣藥以當歸尾活血化瘀；佐以赤芍、川芎、紅花、桃仁助當歸尾活血化瘀，地龍通經活絡，亦為佐藥。全方重用補氣藥，配伍活血藥，氣旺血行以治本，活血化瘀以治標，標本兼顧，又體現“補氣而不壅滯，活血又不傷正”的思想。而王清任主張“因虛致瘀”，其核心思想符合現代中風病“本虛標實”的特點。同時，李振華[33]也通過研究發現，補陽還五湯可明顯降低腦缺血大鼠模型血清中血栓素B2(TXB2)及血小板聚集率，升高6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)，有效改善血小板聚集和凝血功能，改善缺血再灌注損傷情況，從而保護腦組織。曾永青等[34]通過實驗發現，補陽還五湯在臨床上可有效降低急性腦梗死病人美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分及血清基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)等炎癥指標，改善急性腦梗死預后。

基于熵聚類的方劑組方規律分析，可得到新方聚類的核心藥物組合 22 個以及 11首新方藥物組合。22 個核心組合均為治療急性腦梗死有效藥對，為臨床擬方治療急性腦梗死提供思路。得到的 11 首新方藥物組合，基本涵蓋急性腦梗死常見中醫證型。其中“竹茹-大棗-丹參-何首烏-枸杞子”具有溫補肝腎、活血祛痰的功效，多治療肝腎兩虛、痰濁阻滯型腦梗死；“當歸-黃芪-川芎-赤芍-大黃-桃仁-紅花”具有補氣通絡、活血化瘀的功效，側重于治療氣虛血瘀型腦梗死；“鉤藤-牛膝-龍骨-天麻-杜仲”具有滋陰補腎、平肝潛陽的功效，以治療肝腎虧虛、肝陽上亢型為主；“膽南星-枳實-厚樸-石菖蒲-瓜蔞”具有健脾行氣、清熱化痰降濁的功效，可治療脾虛氣滯痰濁型腦梗死；“熟地黃-防風-補骨脂-白芷”以滋陰補血、祛風除濕為治則，治療陰虛血少、風邪上擾型腦梗死。由此可以歸納，近11年中醫藥治療急性腦梗死以補虛化濁為根本治法，新處方均體現標本兼顧的治則。而近11年急性腦梗死發病的關鍵多為情志飲食、不良生活習慣等因素導致臟腑功能失調，血液化生過程受到影響，血液失于清純，氣機郁滯，血行不暢，發為血濁，上行阻滯腦絡，引起中風病。

綜上所述，近11年急性腦梗死發病的主要病機為本虛標實，補虛化濁為根本治法。本研究總結了近11年急性腦梗死主要用藥規律，為當前中醫藥干預急性腦梗死及未來新藥開發提供了一定的依據，但具體用藥仍需臨床辨證。另一方面，血濁是該病發生的一個關鍵病機，貫穿急性腦梗死發病前后，基于該理論研究對于防治急性腦梗死有著重要的意義，可繼續探究。