帕金森病伴快速眼動睡眠行為障礙的臨床研究進展

彭 凱，閆衛紅

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種常見的神經系統退行性疾病，以靜止性震顫、肌強直和運動遲緩為主要運動癥狀，并伴有自主神經功能障礙、認知障礙、精神障礙、睡眠障礙等非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)[1]。目前臨床診斷帕金森病主要依據病人典型的運動癥狀卻忽略了NMS。睡眠障礙是帕金森最常見的非運動癥狀之一，其中以快速眼動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)最常見。RBD為夜間深睡眠的一種異態睡眠，最早由 Schenck 等[2]在 1985 年作為單獨的疾病提出，是一種主要表現為快速眼動(rapid eye movement，REM)睡眠期肌肉遲緩現象消失并伴有與夢境相關的復雜運動為特點的發作性疾病[3-5]。RBD嚴重影響病人及床伴的生活質量，且帕金森病病人合并RBD的預后較單純帕金森病病人差[6]，因此日益受到關注。近年來，前瞻性臨床研究發現，RBD可早發于帕金森病典型運動癥狀出現之前數十年，可作為帕金森病早期生物學標志物之一[7]。因此，早期進行RBD干預，對帕金森病疾病修飾治療具有重要意義。現就近年來有關帕金森病伴RBD的研究進展進行綜述。

1 帕金森病伴RBD的流行病學特點

有研究采用相關量表對多例帕金森病病人進行RBD篩查，發現帕金森病伴RBD的發生率均為15%[8]。但是其他學者通過視頻多導睡眠圖對帕金森病病人進行篩查，發現RBD的發生率為63%[9]。兩組數據波動較大，跨度在15%～63%，是采用的研究方法存在差異或者是其他因素的影響，仍需大樣本量的流行病學調查進行證實。而有研究對數千例70歲以上無神經變性疾病的老年人進行了RBD篩查，結果發現，疾病的發生率僅為0.02%[10]。因此，通過對正常人和帕金森病病人中RBD的篩查結果可以推測帕金森病伴RBD較為常見，但確切發生率還需要大型流行病學研究進一步分析。

2 帕金森病伴RBD病因

臨床上引起帕金森病病人RBD的因素多種多樣，一部分與疾病本身和疾病自身癥狀相關，另一部分與病人年齡、精神狀態、服用藥物等有關。目前考慮可能與以下幾個病因相關。

2.1 年齡的影響 正常情況下，隨著年齡的增加，老年人的睡眠結構發生變化，主要表現為睡眠易受外界干擾，入睡困難、覺醒次數增多[11]。這可能與老年人出現夜間睡眠呼吸暫停、夜間肌陣攣等有關。而帕金森病病人隨著年齡增加表現出的睡眠障礙形式以及嚴重程度會更重[12]。

2.2 帕金森病對睡眠的影響 帕金森病病人中腦邊緣系統黑質多巴胺能神經元丟失，使得腦內上行網狀激活系統遞質投射失衡，引起睡眠障礙。此外，帕金森病本身可對睡眠中樞結構產生影響，引起RBD[12]。

2.3 帕金森病運動障礙的影響 帕金森病均有典型的運動障礙癥狀，隨著疾病的進展，藥物療效減退，導致病人常在夜間出現肢體震顫癥狀加重。而周期性的肢體運動障礙，可加RBD。

2.4 帕金森病治療藥物的影響 藥物治療雖然可以改善帕金森病癥狀，但也可加重睡眠障礙，如多巴胺受體激動劑，長期或大劑量的應用均會使睡眠障礙加重。

2.5 帕金森病精神癥狀的影響 帕金森病常伴發抑郁、焦慮等精神癥狀，尤其以抑郁多見，常表現為易疲勞、易出現夜間睡眠障礙。

以上因素可能是帕金森病伴發RBD的相關病因，確切的相關病因還需要大量的臨床相關數據進行分析。

3 帕金森病伴RBD的發病機制

帕金森病伴RBD的發生主要與腦干神經核團損傷有關。腦干中含有REM期睡眠的開、關結構[13]。REM 期睡眠-關區包括導水管周圍灰質腹外側部、橋腦被蓋外側部；REM-開區有藍斑核前部、背外側核下部(sublaterodorsal nucleus，SLD)、視交叉前腹外側核延伸部、藍斑、背側被蓋核(laterodorsal tegmental nucleus，LDTN)、腦橋腳核(pedunculopontine nucleus，PPN)及中縫核。動物模型研究顯示，正常REM期睡眠存在兩個方面：骨骼肌失張力和抑制運動行為；正常REM期睡眠時骨骼肌失張力主要通過抑制脊髓運動神經元同時降低脊髓運動單元的活動來實現[14]。脊髓運動神經元抑制通路可能是延髓網狀巨細胞核通過丘腦到達脊髓腹外側網狀結構，進而抑制脊髓前角細胞，使骨骼肌發生失張力發作。橋腦神經核團影響REM、非快速眼動(non-rapid eye movement，NREM)睡眠環路，而中腦、前腦部分結構，如黑質、下丘腦、丘腦、前腦基底部及額皮質對上述環路進行調節。通過損毀貓的延髓網狀巨細胞核而建立貓RBD模型，因延髓網狀結構的損毀解除了脊髓對神經元的抑制，從而出現REM期睡眠的失弛緩，可以說明腦干區損傷可以引起RBD的發生[15]。目前睡眠障礙的發生機制尚無權威的解剖生化機制，仍需進一步研究[16-18]。

4 帕金森病伴RBD的臨床特征

RBD的異常行為癥狀一般在入睡至少 90 min后出現，不同病人發作的頻率變異度很大。在睡眠期間，病人會做出與夢境相關的復雜肢體運動，動作猛烈，甚至一些病人還會因此出現自傷、墜床等現象，而在被家人喚醒后，對其詢問時，病人表示回憶起夢境中所經歷的一切。隨著疾病的進展，發作次數和頻率逐漸增加[19]。Jeppesen等[20]對上百例帕金森病伴RBD病人進行研究后發現，病人以肌強直癥狀為主，隨著病人病程的延長，相對應的運動癥狀越明顯，極容易出現跌倒等，同時對藥物的反應也越來越差。隨著病人病程的增加及年齡的增大，病人在睡眠期的肌肉緊張活動越發頻繁，且相關的并發癥會隨之增多。

5 帕金森病伴RBD的其他非運動癥狀

目前，國內外關于帕金森病伴RBD病人非運動癥狀的研究結論尚不一致。有文獻報道帕金森病伴RBD更易出現認知功能障礙。主要表現在集中注意力、執行能力、短期記憶力、視覺空間能力下降，尤其是視空間能力下降較顯著[21]。 有研究發現，帕金森病伴RBD病人自主神經功能障礙加重，并提出這可能與藍斑、腦橋等與自主神經區域重疊相關；同時還發現帕金森病伴RBD焦慮、抑郁情緒加重，可能與病人的中腦和黑質受累使去甲腎上腺素等神經遞質水平下降，遞質減少從而造成精神癥狀有關；此外，在病人發病期間，路易小體會累及中腦中縫核，從而導致病人邊緣葉5-羥色胺減少，致使疲勞現象的出現。因此，病人易產生焦慮、抑郁情緒，主訴睡眠障礙、易疲勞，這三者之間易造成惡性循環，導致病人的生活質量更差[20]。臨床研究發現，相較于無合并RBD的病人，帕金森病伴RBD的非運動癥狀更嚴重[22]。因此，應密切關注帕金森病伴RBD病人的非運動癥狀，一旦出現非運動癥狀應及時干預，改善病人生活質量和預后。

6 帕金森病伴RBD的治療

臨床上帕金森病伴RBD的治療包括藥物治療和非藥物治療。非藥物治療是目前RBD 的標準化治療手段，其中減少睡眠自傷行為以及對伴侶的傷害、創造安全睡眠環境是治療RBD的首要推薦，包括：第一，移除一切可能的危險物品；第二，將不能移除的尖銳物品邊角用軟物包裹；第三，降低床的高度，床邊放置地毯，將床放置在遠離窗戶的位置。建議病人單獨睡覺，至病情得到控制[23-25]；同時，建議病人與伴侶分室居住，需要規律作息，睡前避免飲酒及使用精神興奮作用的藥物。

褪黑素為一種內源性激素類藥物，一般睡前服用。它通過調節生理周期起搏點，恢復生理性周期節律，對不規律作息具有較好的改善作用，且不良反應少，常作為氯硝西泮的替代用藥。由此可見，褪黑素更適合患癡呆、神經退行性疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等疾病的老年病人。褪黑素可能通過調節γ-氨基丁酸抑制和穩定晝夜節律來治療RBD[30]，目前該藥物的具體作用機制仍不清楚， 需要更大的樣本量進一步來確定藥物療效。

抗膽堿酯酶藥物如利斯的明較安慰劑可減少RBD病人的發作頻率，多奈哌齊可減少多導睡眠圖的RBD頻率和強度[31-32]。但也有文獻報道抗膽堿酯酶藥物可誘發部分神經退行性疾病的RBD癥狀[33]。因此，目前抗膽堿酯酶藥物對RBD病人的療效尚不明確，仍需要大型的臨床研究來證實。

多巴胺受體激動劑在RBD中的效果是顯著的，主要機制為RBD可能與黑質紋狀體多巴胺能系統功能障礙有關。有研究顯示，普拉克索可改善RBD癥狀發作頻率和嚴重程度，這可能與改變夢的內容或降低REM密度有關[34]，但其大部分作用機制仍不清楚。研究表明，低劑量普拉克索可促進睡眠效率，而高劑量普拉克索可能會引起睡眠障礙，加重病情并明顯降低藥物的療效[35]。有研究發現，普拉克索對帕金森病伴RBD病人的癥狀改善率達到了65%左右[36-37]。但也有學者研究發現，普拉克索治療帕金森病伴RBD病人 3個月后，與治療前相比較，臨床癥狀改善不明顯[38]。所以，是否具有改善臨床癥狀的效果，還存在一定的爭議。

此外，目前有文獻提出確診RBD后需及時進行神經保護治療，可延緩突觸核蛋白病的進展[39]。大麻二酚是大麻植物的主要非精神藥物成分，具有廣泛作用，包括催眠、抗精神病、抗焦慮和神經保護作用。有文獻報道大麻二酚通過促進乙酰膽堿的釋放參與睡眠的調節[39]。此外，還可以通過抗炎、抗氧化、調節參與突觸核蛋白病的靶點而發揮神經保護作用[40-41]，但關于該成分治療RBD的文獻報道較少，仍需進一步研究。

另外，一部分抗抑郁藥可加重或誘發RBD，需盡量避免使用。未來關于RBD治療的研究需關注以下幾方面：①進行大型隨機、雙盲對照的藥物治療臨床研究；②關注藥物對治療結果的影響，預防損傷、改善睡眠質量、減少日間活動的不良影響，改善RBD的多導睡眠圖特征；③給予干預措施的同時，應降低疾病轉化風險的效應。

7 小結與展望

目前，RBD是運動障礙性疾病及神經-睡眠障礙疾病領域中的研究熱點。RBD是帕金森病等突觸核蛋白病的危險因素和前驅癥狀[42-43]，可作為帕金森病首發癥狀出現而貫穿帕金森病病人的整個病程，并且隨著疾病的進展而逐漸加重。帕金森病伴RBD的病人一般存在年齡大及病程長等特點，在疾病修飾療法的發展過程中，早期識別和治療RBD對于帕金森病病人早期診斷和治療就顯得尤為重要。RBD是否可作為神經變性疾病的早期臨床指標，仍需要大型的臨床研究進行驗證。此外，帕金森病伴RBD的藥物治療方面仍存在爭議，這方面的作用及機制值得進一步探討，是未來帕金森病伴RBD領域重要的研究方向。相信隨著科技與醫療水平的不但提升，在不久的將來，對帕金森病伴RBD治療會取得更大的突破，為病人帶來更好的治療效果。