達比加群酯應用于心房顫動病人PCI術后的抗凝效果及安全性分析

鄒 艷，陳旖旎，趙國蘭，廖 慧

心房顫動(atrial fibrillation，AF)屬于急診科常見的心律失常疾病，會造成血液淤塞引發血栓，嚴重時威脅病人的生命[1]。對非瓣膜性心房顫動和心房顫動合并冠心病病人多行經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療，挽救病人生命，但PCI術后仍有較高栓塞的風險[2]，因此，抗凝對心房顫動病人PCI治療后尤為重要。華法林是心房顫動病人的臨床常用藥，主要通過抑制維生素K與其受體的結合，阻遏維生素K代謝通路，從而干擾凝血因子合成，達到抗凝效果[3]。但華法林在不同情況病人的使用劑量有較大差別，需要定時進行國際標準化比值(INR)監測，且易與不同藥物和食物發生作用，具有較大局限性。新式抗凝藥達比加群酯能直接抑制凝血酶活性，見效較快，服用劑量相對固定，用藥方便[4]。對此，本研究旨在對達比加群酯與華法林在心房顫動病人PCI術后抗凝效果及藥物安全性進行比較，為心房顫動病人PCI術抗凝提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月—2019年7月在我院就診的106例心房顫動病人。納入標準：①符合《2020 ECS/EACTS心房顫動診斷和管理指南》[5]中的相關診斷標準，診斷為非瓣膜性心房顫動，且經心電圖、超聲心動圖檢查確診；②病人已接受PCI介入手術治療；③凝血功能正常；④半年內未出現嚴重腦血管疾病；⑤病人知情并自愿簽署知情同意書。排除標準：①患有急性心肌梗死；②有明顯肝、腎功能異常；③重度心力衰竭；④患有消化道潰瘍病史；⑤失訪或相關臨床資料不全者。按單雙號法將106例病人分為觀察組和對照組，觀察組53例，男26例，女27例；年齡(65.12±5.82)歲；心房顫動血栓危險程度(CHADS2)評分(3.58±0.63)分；合并高血壓12例，糖尿病8例。對照組53例，男28例，女25例；年齡(66.03±6.17)歲；CHADS2評分(3.62±0.66)分；合并高血壓14例，糖尿病7例。兩組基礎資料均衡可比，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組病人均行PCI手術，術后采用低分子肝素持續抗凝，并給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字J20130078)進行抗血小板治療，每次100 mg，每日1次，術后3 d停用低分子肝素，給予抗凝藥物治療。觀察組加服達比加群酯(正大天晴藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H20203098，規格：每粒110 mg)進行治療，每次110 mg，每日2次；對照組病人加服華法林(上海信誼藥廠有限公司生產，國藥準字H31022123，規格：每片2.5 mg)，起始用量為2.5 mg/d，同時每3天檢測1次INR值，對華法林劑量(2.5～5.0 mg/d)進行調整，使INR維持在2.0～3.0。兩組均治療3個月，隨訪12個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療期間出血事件、栓塞事件及不良反應發生情況 比較治療期間兩組病人出血事件(出血性腦卒中、顱內大出血、一般出血)、栓塞事件(缺血性腦卒中、肺栓塞、下肢靜脈栓塞)、不良反應(包括嘔吐、呼吸困難、頭痛、消化不良)發生情況。

1.3.2 凝血功能 通過血凝儀試劑盒測定治療前及治療3個月后兩組病人凝血酶時間(thrombin time，TT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.3.3 血清生化指標 采集病人空腹靜脈血5mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，通過磁微粒化學發光免疫分析法定量檢測超敏肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT)水平；血清補體1q(C1q)水平通過免疫透射比濁法測定，胱抑素C(Cystatin-C，Cys-C)水平通過膠乳增強免疫透射比濁法測定。

2 結 果

2.1 兩組治療期間出血事件及栓塞事件比較 隨訪期間，兩組總出血事件、總栓塞事件發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療期間出血事件及栓塞事件比較 單位：例(%)

2.2 兩組不良反應發生率比較 隨訪期間，觀察組、對照組不良反應發生率分別為20.75%、16.98%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組不良反應發生率比較 單位：例(%)

2.3 兩組治療前后凝血功能指標水平比較 兩組治療前TT、PT、APTT比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組TT、PT、APTT均較治療前延長(P<0.05)，且觀察組TT、PT、APTT較對照組延長(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能指標水平比較(±s) 單位：s

2.4 兩組血清生化指標比較 兩組治療前hs-cTnT、C1q、Cys-C比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組hs-cTnT、C1q、Cys-C水平均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后hs-cTnT、C1q、Cys-C水平低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后hs-cTnT、C1q、Cys-C水平比較(±s)

3 討 論

心房顫動是臨床常見的心律失常，常表現為心房無效收縮、心房電活動快速紊亂[6]，嚴重影響病人生活質量，相關研究發現，臨床中近1/5的腦卒中因心房顫動所致[7]。目前雖暫無有效的治愈心房顫動的手段，但抗凝能降低栓塞的發生，減少并發癥的發生，是病人PCI術后治療的重點。華法林作為一種維生素K拮抗劑，主要通過抑制維生素K與其受體的結合，阻遏維生素K代謝通路，抑制凝血蛋白的形成，從而達到抗凝的目的。但其治療時間窗狹窄，在不同的病人中存在較大差異，需要通過監測INR來調整華法林的用量，此外，抗凝效果會因攝取含有維生素K的食物而降低，而機體內對維生素K的消耗又會增強華法林的抗凝效果，如果病人未按時服用還會增大出血風險，在臨床治療中存在較大局限性[8]。達比加群酯是新型抗凝藥物，屬于β-丙氨酸類凝血酶抑制劑，其可通過結合凝血酶活性位點，阻遏纖維蛋白的形成，同時抑制活化因子和血小板激活酶，進而達到阻斷血栓形成[9]。達比加群酯服用后藥效快，較少與其他食物及藥物反應，還能通過腎臟排除代謝物，出血風險低，安全性高[10]。相關研究發現，在非瓣膜性心房顫動病人治療過程中，達比加群酯治療的出血事件和栓塞事件發生率低于華法林[11]。本研究中針對心房顫動PCI治療病人，術后分別采用華法林和達比加群酯抗凝治療發現，兩種藥物均具有較好抗凝效果，而達比加群酯的總出血事件、總栓塞事件發生率略低于華法林，說明達比加群酯抗凝相對更安全，與李莉等[11]研究結果一致。

TT、PT、APTT常用來判斷病人的凝血功能，本研究結果顯示，兩組病人TT、PT、APTT水平均較治療前延長，且觀察組TT、PT、APTT水平均較對照組延長。推測其原因，凝血因子的合成過程中維生素K是必不可少的，華法林作為香豆素類抗凝劑，通過阻遏維生素K參與合成從而起到抗凝作用，但華法林只有在凝血因子耗竭的情況下才能在體內發揮作用，因此，抗凝效率較低[12]。達比加群屬于直接凝血酶抑制劑，無需依賴其他輔助因子，可直接阻斷凝血瀑布，而達比加群酯是達比加群的小分子前驅藥物，口服后在機體內迅速轉化成達比加群，降低凝血酶活性，進而抑制血栓的形成[13-14]，故觀察組凝血效果明顯優于對照組。

hs-cTnT是一種高敏感的心肌損傷標志物，能有效提高心肌梗死和心房顫動病人腦卒中檢出率，并且能識別出過去沒發現的缺血性事件[15]。補體C1q是補體經典途經的重要組成部分，C1q能啟動補體途經，增強巨噬細胞對凋亡細胞的清除能力，抑制泡沫細胞生成，在維持自身免疫耐受同時調控炎性反應[16]。已有研究表明，C1q與冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈狹窄密切相關[17]。Cys-C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族，最早是作為靈敏度高的腎功能損傷標志物。近年研究發現，腦梗死、冠心病、心力衰竭會導致腎損傷，腎小球濾過率降低，病人血清內Cys-C濃度升高[18-19]，并且發現Cys-C與各類心血管疾病關系密切。本研究結果發現，兩組病人hs-cTnT、C1q、Cys-C水平均較治療前降低，且觀察組hs-cTnT、C1q、Cys-C水平低于對照組。究其原因，達比加群酯通過爭奪游離凝血酶和纖維蛋白的結合位點，是其在結合過程中受阻，纖維蛋白原無法向纖維蛋白轉化，從而阻斷一系列凝血機制，減少血小板聚集等，減少血栓形成[20]。血栓減少能有效減少心房顫動的發作頻率和持續時間，從而達到保護心肌的作用，心肌得到修整后使心功能達到改善[21]，有效減輕冠狀動脈粥樣硬化及冠狀動脈狹窄、心力衰竭的癥狀，使hs-cTnT、C1q、Cys-C水平降低。故而認為心房顫動病人PCI術后抗凝尤為關鍵，達比加群酯能有效改善病人病情。

綜上所述，達比加群酯用于心房顫動病人PCI術后抗凝具有較佳效果，在改善凝血功能、心功能方面略優于華法林，且藥物安全性更好。