心房顫動病人血漿血栓調節蛋白水平與微栓子及CHADS2評分的關系

陸小平，孫中奇，徐 云，張岑溪，宓 羲

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是常見的心律失常疾病，病人有發生血栓栓塞的危險，嚴重威脅病人的生命安全[1]。心房顫動按其發作時間可分為陣發性、持續性、長程持續性、永久性4種類型，又可根據病人基礎病情分為瓣膜性和非瓣膜性兩種類型[2-3]。隨著人口老齡化的加劇，心房顫動發生率逐年上升，且心房顫動血栓栓塞發生率也有所增加。左心房是血栓發生的主要部位，主要是由于內皮損傷、血流停滯或高凝所致[4]。研究顯示，心房顫動可導致內皮損傷，而血栓調節蛋白(thrombomodulin，TM)在調節血栓形成中具有重要作用，已被作為內皮損傷的生物學標志物[1]。微栓子是血流中除正常血細胞外的異常成分，可導致血栓栓塞發生，因此常被用來觀察栓塞的發生情況[5]。CHADS2評分是臨床上常用的評估心房顫動病人血栓栓塞發生的評分系統[6]。目前，關于血栓調節蛋白在心房顫動中的研究較少，本研究通過檢測心房顫動病人血漿血栓調節蛋白水平，探究其與微栓子及CHADS2評分的關系，為心房顫動病人血栓發生的早期檢測提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2019年5月蘇州市吳中人民醫院收治的105例心房顫動病人作為心房顫動組，年齡(66.18±10.11)歲，其中，男45例，女60例。選取82名健康體檢者為對照組，年齡(65.25±9.35)歲，其中，男40名，女42名。本研究經醫院倫理委員會批準，入選者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷、納入與排除標準 心電圖診斷標準：竇性心律，心率異常；P波呈現形狀、大小、間隔存在差異的波；心電圖R-R間期呈現不規則現象[7]。納入標準：通過心電圖確診；臨床資料完整。排除標準：心、腦等器官功能障礙者；有中重度貧血癥狀者；患有免疫系統疾病者。

1.3 主要試劑與儀器 血栓調節蛋白酶聯免疫吸附法(ELISA)試劑盒(貨號：SEA529Hu03)購自南京賽泓瑞生物科技有限公司。Bio-Rad伯樂iMark酶標儀購自伯樂生命醫學產品(上海)有限公司；低溫高速離心機(Microfuge 20)購自貝克曼庫爾特中國分公司；經顱多普勒KJ-2V6M購自南京科進實業有限公司。

1.4 樣本采集及檢測

1.4.1 血栓調節蛋白檢測 對照組體檢時采集空腹靜脈血，心房顫動組入院時抽取空腹靜脈血5 mL，使用枸櫞酸鈉對血漿樣本進行抗凝處理，3 000 r/min離心10 min，收集上清于-80 ℃保存待測。根據ELISA試劑盒說明書檢測血漿血栓調節蛋白表達水平(大于等于中位數為高水平，小于中位數為低水平)。

1.4.2 微栓子檢測 入院24 h內由專業醫生使用經顱多普勒檢測受試者大腦雙側中動脈30 min。使用4 MHz CW及2 MHz PW探頭檢測顱內外各血管后檢測大腦雙側中動脈微栓子，其中，存在微栓子則為陽性，無微栓子則為陰性。微栓子陽性標準：在血流頻譜中出現，信號強度高出背景信號3 dB、單方向、短時程、出現尖銳的鳴聲[8]。

1.4.3 CHADS2評分 CHADS2評分標準：心力衰竭、高血壓、糖尿病、年齡≥75歲分別計1分，有腦卒中或短暫性腦缺血發作史計2分，其中，CHADS2評分≥2分為高風險，<2分為中低風險[9]。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血栓調節蛋白水平及CHADS2評分比較 與對照組比較，心房顫動組血栓調節蛋白水平和CHADS2評分明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血栓調節蛋白水平及CHADS2評分比較(±s)

2.3 不同血栓調節蛋白水平病人微栓子、CHADS2評分比較 根據心房顫動病人血漿中血栓調節蛋白水平的中位數(5.41 μg/L)將心房顫動組病人分為低水平組(<5.41 μg/L)和高水平組(≥5.41 μg/L)。高水平組CHADS2評分高風險及微栓子陽性占比明顯高于低水平組，差異均有統計學意義(P<0.05)。低水平組CHADS2評分明顯低于高水平組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3、表4。

表3 不同血栓調節蛋白水平病人微栓子、CHADS2評分比較 單位：例(%)

表4 不同血栓調節蛋白水平病人CHADS2評分比較(±s) 單位：分

2.4 血栓調節蛋白水平與微栓子及CHADS2評分的相關性 血栓調節蛋白水平與微栓子、CHADS2評分均呈正相關(r值分別為0.485，0.531，P均<0.05)。血栓調節蛋白與CHADS2評分的相關性詳見圖1。

圖1 血栓調節蛋白水平與CHADS2評分的相關性

3 討 論

年齡增長、甲狀腺功能亢進、心臟器官病變、肥胖、遺傳等原因都可能引發心房顫動，且其發生機制也較復雜[3，10]。心房顫動可導致病人心力衰竭、腦卒中及血栓栓塞、心肌梗死、認知能力下降及癡呆、腎功能損傷等[11]。血栓栓塞是心房顫動極其危險的常見并發癥，可增加病人死亡的風險，因此防治血栓栓塞的發生至關重要。心房顫動病人血管內皮損傷，血流淤滯、凝血，血小板功能異常均可導致血栓栓塞的發生[12]。研究表明，斑塊破裂釋放的粥樣物質、微血栓、血小板在血液中能夠形成微栓子，而經顱多普勒超聲檢查可通過產生短暫高信號頻譜發現微栓子信號[13]。研究表明，CHADS2評分主要針對血栓相關危險因素進行計分評估，與心房顫動病人血栓栓塞發生率呈正相關，且CHADS2評分與微栓子在血栓栓塞發生中具有一致性，二者均可有效判斷心房顫動病人血栓栓塞發生的危險度[2，5，14-15]。

血栓調節蛋白在血管內皮細胞中廣泛分布，其在炎癥、免疫反應中有重要作用，在正常狀態下血液中血栓調節蛋白水平極低，當內皮受損后被釋放到血液中形成可溶性血栓調節蛋白(sTM)，與凝血酶結合啟動蛋白C共同參與凝血，除此之外還可通過激活纖溶系統使血塊堆積減慢血液流速[16-18]。吳長蓉等[16]研究表明，急性肺栓塞病人血清中血栓調節蛋白水平明顯高于健康對照者。還有研究表明，在心房顫動病人中，心房纖維化可能會增加sTM從心內膜的釋放，從而導致sTM水平在血液中表達增加，而在心內膜中表達減少[4]。血漿中血栓調節蛋白水平可反映內皮受損程度，有研究表明，動脈粥樣硬化病人血漿中血栓調節蛋白水平明顯高于健康對照者，并提示通過檢測血漿中血栓調節蛋白水平可盡早采取相應措施降低內皮損傷程度[19]。

本研究顯示，與對照組比較，心房顫動組血栓調節蛋白水平和CHADS2評分明顯增加(P<0.05)，且血栓調節蛋白低水平組CHADS2評分明顯低于高水平組(P<0.05)，表明血栓調節蛋白水平與CHADS2評分具有一致性。血栓調節蛋白高水平組CHADS2評分高風險以及微栓子陽性占比明顯高于低水平組(P<0.05)，且血栓調節蛋白水平與微栓子及CHADS2評分呈正相關，表明心房顫動病人血漿中血栓調節蛋白水平的高低可反映血栓栓塞的發生風險，并且血栓調節蛋白水平與微栓子及CHADS2評分對血栓栓塞的發生風險評估具有一致性。

綜上所述，心房顫動病人血漿中血栓調節蛋白水平明顯增加，并且其水平與微栓子及CHADS2評分呈正相關。血栓調節蛋白是判斷血栓栓塞的潛在生物標志物，但關于其在血栓栓塞中的診斷價值還需進一步深入研究。