藥物涂層球囊治療2型糖尿病病人冠狀動脈小血管病變的安全性和有效性

馮昱銘，范春雨，張彥偉，郝中堅，曹 楊

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的合并2型糖尿病(T2DM)病人比非糖尿病病人的預后差[1-2]。一項光學相干斷層成像(OCT)觀察的研究顯示，2型糖尿病病人的冠狀動脈斑塊具有易損性的特點，包括薄纖維帽、較大的脂質池和富脂斑塊等[3]。糖尿病使心血管疾病風險增加了2～7倍，糖尿病病人的全因死亡率風險明顯增加。小血管病變在糖尿病病人中比較常見[4]，冠狀動脈小血管手術占冠狀動脈介入治療的30%～50%[5]。冠狀動脈小血管病變由于管腔直徑小，血管內的輕度炎癥反應和內膜增生即可引起明顯的管腔狹窄[6]。

與裸金屬支架(BMS)相比，藥物洗脫支架(DES)降低了支架內再狹窄(ISR)、支架內血栓形成等主要不良心血管事件的風險，但糖尿病和小血管仍然是DES植入預后不良的重要預測因素[5，7-9]。DES的金屬支柱及聚合物殘留導致血管內的晚期炎癥反應和血管內膜增生等是影響預后的主要因素[10]；藥物涂層球囊(DCB)因藥物并未附著在金屬網格的聚合物上，并且載藥量精確可控，使藥物釋放得更均勻，釋放后藥物在血管壁附著更加牢固[11]。沒有金屬支柱和聚合物殘留物的影響，不但保留完整的靶血管的解剖結構以及收縮和舒張功能減少，并且減少了晚期血管內膜炎癥反應[12-13]。事實已經證實DCB治療冠狀動脈小血管病變的療效和安全性不劣于DES[14]，甚至預后更好[15]。

糖尿病病人一直被作為冠狀動脈介入治療的特別人群進行研究，隨著糖尿病發病率的逐漸增加，這一問題更加凸顯。但是關于比較DCB和DES治療冠狀動脈小血管病變合并2型糖尿病病人的研究較少，因此，本研究比較DCB和DES治療2型糖尿病病人冠狀動脈小血管病變的有效性和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年12月—2020年12月山西醫科大學第一醫院心內科收治的2型糖尿病出現冠狀動脈小血管病變的94例病人，其中53例病人進行DCB作為DCB組，41例病人植入第2代DES作為DES組。

1.2 納入標準 ①符合《中國2型糖尿病防治指南(2020版)》的2型糖尿病診斷[16]；②符合《ACCF/AHA用于管理不穩定型心絞痛/非ST段抬高型心肌梗死病人的臨床指南》[17]中心絞痛的診斷標準；③年齡>18歲；④因心絞痛或其他不典型癥狀行定量冠狀動脈造影(CAG)：冠狀動脈小血管內直徑(RVD)≤2.75 mm，靶病變長度≤22 mm，管腔狹窄程度≥70%[15]；⑤所有干預的病變均為冠狀動脈原位病變；⑥無PCI禁忌證。

1.3 排除標準 ①臨床排除標準：急性心力衰竭病人；急性心肌梗死且發病48 h以內病人；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅳ級病人；3個月內行PCI術；計劃在6個月內行擇期手術；左室射血分數<30%；血清肌酐≥2.0 μmol/L；已明確或疑似對紫杉醇、阿司匹林或含碘造影劑過敏且不能預處理；血小板計數<50×109/L；妊娠試驗陽性；合并惡心腫瘤或預期壽命≤1年的病人。②血管造影排除標準：慢性閉塞性病變、靶血管存在重度扭曲和(或)嚴重鈣化、無保護的左主干病變、分叉病變、病變血管內有廣泛血栓形成且3支血管均須介入治療。

1.4 方法 統計病人基線資料特征，包括年齡、性別、吸煙史、家族史、射血分數、靶血管分布、糖尿病用藥，以及既往史(包括高血壓、高脂血癥、PCI史、心肌梗死等)。DCB組選擇紫杉醇-碘普羅胺藥物洗脫球囊(SeQuent Please)，DES組植入第2代DES。術前常規口服阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，每日1次，持續7 d以上。如果常規用藥不足7 d，術前24 h給予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg負荷劑量。術前均給予肝素100 U/kg，術中追加1 000 U/h。

所有病人簽署知情同意書，PCI嚴格按照指南進行操作[18]。DCB組推薦使用半順應性球囊充分預擴張靶病變，同時滿足血管沒有夾層或符合A/B級夾層、心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流3級和殘余狹窄≤30%。若術中出現嚴C級及以上夾層、血管回縮及持續殘余狹窄，則進行補救性植入DES。盡快將DCB送達病變部位，以101.325 kPa/5 s遞增擴張至607.950 kPa，最大至810.600 kPa，維持最大壓力30～60 s(視病人耐受情況而定)，結束后緩慢減壓后收回球囊。DES組后擴球囊的使用由術者根據術中支架是否充分擴張決定。DCB組病人術后口服阿司匹林100 mg、硫酸氫氯吡格雷片(波立維)75 mg，每日1次，治療3～6個月，支架植入病人術后雙聯抗血小板治療12個月。

1.5 冠狀動脈造影定量分析(QCA) 使用CAAS 5.10.1 software(Pie Medical Imaging BV，Maastricht，the Netherlands)進行冠狀動脈造影定量分析，靶病變的最小管腔直徑、參考血管直徑和病變長度在心室舒張期內由正交投影測量，根據TIMI血流分級和校正的TIMI幀數評估冠狀動脈血流。通過冠狀動脈造影確定靶病變，并與病人的心電圖、核素或超聲心動圖負荷試驗和左心室造影等信息證實。

1.6 觀察指標

1.6.1 冠狀動脈造影定量測量 記錄病人靶血管的病變長度和術前的基準管腔直徑、最小管腔直徑、管腔狹窄程度；術后的即刻最小管腔直徑、管腔狹窄程度、管腔增加；以及術后12個月的最小管腔直徑、管腔狹窄程度、晚期管腔丟失(LLL)等指標。晚期管腔丟失：是由冠狀動脈造影定量分析測定的術后即刻和術后12個月最小管腔直徑的差值[19]。

1.6.2 臨床終點事件及定義 術后1個月、6個月、12個月病人的主要心血管事件(MACE)包括：靶血管再次血運重建(TVR)、心源性死亡、心肌梗死。靶血管再次血運重建：靶血管的任何再次血運重建；圍術期心肌梗死：心肌損傷標志物(肌鈣蛋白或肌酸激酶)高于正常上限值的3倍；非圍術期急性心肌梗死的定義是肌鈣蛋白升高到上限以上，并伴有以下至少一種表現：缺血癥狀、心電圖新發缺血改變、心電圖出現新的病理性q波或新發的心肌壞死或節段性室壁運動異常的影像證據[20]。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料及造影結果比較 兩組病人在年齡、性別、體質指數、不穩定型心絞痛、家族史、糖化血紅蛋白、左室射血分數、既往史、靶血管分布及糖尿病用藥方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組病人均完成了術前定量血管造影測定，兩組術前病變長度、基準管腔直徑、最小管腔直徑及管腔狹窄程度比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1、表2。

表1 兩組臨床資料比較(±s)

(續表)

表2 兩組術前定量血管造影情況比較(±s)

2.2 兩組術后定量血管造影情況比較 術后即刻造影，DCB組最小管腔直徑小于DES組(P<0.01)，管腔狹窄程度大于DES組(P<0.01)，管腔增加少于DES組(P<0.05)。術后12個月造影，DCB組最小管腔直徑大于DES組(P<0.05)，狹窄程度小于DES組(P<0.05)，晚期管腔丟失小于DES組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人術后即刻和12個月的血管造影結果比較(±s)

2.3 兩組臨床隨訪結果比較 兩組病人術后均未發生心源性死亡事件。術后1個月，DCB組無心肌梗死事件發生，DES組1例發生心肌梗死；術后6個月，DCB組無心肌梗死事件發生，DES組2例發生心肌梗死；術后12個月，DCB組1例發生心肌梗死，DES組2例發生心肌梗死。 術后1個月，DCB組沒有病人進行TVR，DES組1例進行TVR；術后6個月，DCB組2例進行TVR，DES組4例進行TVR；術后12個月，DCB組3例進行TVR，DES組8例進行TVR。術后1個月，DCB組無MACE發生，DES組2例發生MACE；術后6個月，DCB組2例發生MACE，DES組6例發生MACE；術后12個月，DCB組4例發生MACE，DES組11例發生MACE。DCB組術后12個月TVR、MACE發生率低于DES組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床隨訪結果比較 單位：例(%)

3 討 論

本研究發現：DCB即刻增益比植入DES術較差，但術后12個月晚期管腔丟失卻沒有植入DES病人明顯；DCB在術后12個月的優勢比術后6個月更加明顯。

藥物球囊的優勢是遵循冠狀動脈血管的生理解剖，術中靶病變處加壓釋放后，解除了管腔狹窄后將抗增殖、抗血管內皮化的藥物均勻地釋放出來。其缺點是無支撐情況下，因血管存在彈性回縮，導致藥物球囊擴張后，血管即刻增益比植入支架差。但術后隨訪12個月顯示，DCB組最小管腔直徑和晚期管腔丟失均優于DES組。糖尿病病人治療的節段內管腔晚期丟失，可能是因為支架(或)藥物球囊區近端或遠端邊緣的動脈粥樣硬化疾病進展的結果。藥物球囊擴張處縱向藥物擴散可能會預防邊緣再狹窄，因此，節段內晚期管腔丟失比DES更低，尤其是在再狹窄風險較高的糖尿病病人表現更為優異[19]。有研究表明，與非糖尿病病人相比，接受DES治療的糖尿病病人在靶病變節段內有更多的殘余斑塊，這說明糖尿病病人有支架尺寸不足(由于彌漫性疾病)或膨展欠佳(由于復雜的病變)的風險，從而增加了相關的并發癥[21]。此外，較早的血管內超聲研究當使用第1代DES和BMS時，較大的殘余粥樣斑塊與邊緣狹窄有關[22-23]。

目前，國內外關于藥物球囊擴張治療糖尿病病人原位小血管病變的研究較少。Giannini等[19]研究顯示，糖尿病亞組PCI術后6個月藥物球囊擴張術后晚期管腔丟失更少，并且發生節段內再狹窄的風險較小，而糖尿病亞組病人的臨床終點事件發生率沒有明顯差異，表明在糖尿病病人群體中治療小血管方面，DCB術后6個月在血管造影方面表現更為突出。湯克虎等[24]將研究的隨訪時間延長至術后9個月，研究最終顯示支架植入和藥物球囊擴張治療糖尿病病人冠狀動脈小血管病變的造影和臨床結果均沒有明顯差異。周明鍇等[25]進行了1年隨訪相關研究，術后12個月，DCB在最小管腔直徑、晚期管腔丟失、管腔狹窄程度方面等表現出明顯優勢，并且TVR發生率較低。從上述3個研究看出，隨著隨訪時間的延長，DCB的優勢表現的更為明顯。鄭海軍等[26]在術后6個月、1年均進行造影和臨床隨訪，結果顯示6個月時，DCB組病人僅僅在晚期管腔丟失方面表現出優勢，其他方面無明顯差別。術后1年時，藥物球囊擴張治療病人的最小管腔直徑、晚期管腔丟失、殘余狹窄程度等均表現良好。而且臨床1年結局，DCB組病人MACE發生率較低。總之，隨訪時間越長，DCB的優勢越明顯。并且有研究認為，DCB相對于永久性支架的潛在益處可能在2～5年后才能顯現[27]。因此，需要更長的隨訪時間進一步證實。

冠狀動脈血管的直徑是PCI術后再狹窄和TVR的重要預測指標之一，術后支架內再狹窄率高達25%～31%，尤其是合并糖尿病史的病人，糖尿病可加速病變進展，造成病人PCI預后不良[28-29]。廣泛被應用的聚合物支架因涂層材料殘留物的影響，可能會導致晚期的再狹窄和血栓形成，雖然長期的雙抗治療可以降低風險，但是增加病人的出血風險。藥物球囊擴張的優勢在于在沒有支架植入的情況下，有利于血管重建，理論上沒有血栓形成，并且將雙抗治療的時間很大程度上縮短，也降低了術后出血的風險。

本研究采用冠狀動脈造影定量測定，而在糖尿病病人中，由于存在不同程度的冠狀動脈重塑(擴張型和縮窄型)的彌漫性病變和更復雜的粥樣硬化斑塊，冠狀動脈造影定量分析可能會存在誤差。因此，應該借助腔內影像技術(如血管內超聲和光學相干斷層成像)定性及定量分析靶病變，為DCB和DES的選擇提供客觀的、個體化治療依據。此次研究樣本量較小，隨訪時間較短，需要多中心、大規模的研究進一步驗證。

綜上所述，DCB治療2型糖尿病病人的冠狀動脈小血管，可降低術后管腔狹窄程度，減少晚期管腔丟失，同時也能降低晚期主要不良心血管事件的風險。