馬來酸依那普利葉酸片對高血壓伴高同型半胱氨酸血癥病人頸動脈斑塊面積的影響

黃劍鋒，肖善花，李晨薇，黃紹烈，巢勝吾，段 勇，張必龍，熊玲兵，陳 莉，鐘偉兵，0

高血壓是一種慢性非傳染性疾病，具有發病率高、并發癥多、致殘率高以及疾病負擔較重的慢性疾病[1]。高血壓伴有高同型半胱氨酸血癥稱為H型高血壓，H型高血壓病人已引起人們高度重視。有研究表明，H型高血壓導致心血管疾病的發病率增加，尤以腦卒中的發生率增加為著，其主要原因是頸動脈中層厚度(intima-media thickness，IMT)的改變以及頸動脈斑塊的形成。本研究觀察馬來酸依那普利葉酸片對高血壓伴高同型半胱氨酸血癥病人頸動脈斑塊面積的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2021年5月在南昌大學第一附屬醫院就診的61例2級或3級原發性高血壓病人，符合《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[1]中高血壓診斷標準：在不同日兩次測量血壓水平均≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg。本研究由我院醫學倫理委員會批準后進行。61例原發性高血壓病人中男31例，女30例。

1.2 納入標準 ①嚴格按照《H型高血壓診斷與治療專家共識》診斷標準[2]入選病人；②病人簽署知情同意書；③符合高同型半胱氨酸血癥診斷標準(Hcy≥10 μmol/L)。

1.3 排除標準 ①繼發性高血壓；②心功能不全；③腎動脈狹窄；④惡性腫瘤；⑤糖尿病；⑥冠心病；⑦肝、腎功能不全；⑧外周血管病；⑨近1個月未服用過葉酸等藥物；⑩對血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物過敏者；妊娠期及哺乳期婦女。

1.4 治療方法 經1個月藥物洗脫期，生活方式健康。病人每日清晨口服馬來酸依那普利葉酸片10.8 mg，治療3個月后復查血壓、Hcy、頸動脈斑塊面積。

1.5 觀察指標

1.5.1 測量血壓 測量血壓并進行高血壓分級，血壓(140～159)/(90～99)mmHg為高血壓1級；血壓(160～179)/(100～109)mmHg為高血壓2級；血壓≥180/110 mmHg為高血壓3級≥180/110 mmHg。

1.5.2 超聲檢查 采用PHILIPS iu 22型彩色超聲診斷儀，探頭頻率為8～10 MHz，病人休息5 min后采取仰臥位，頭頸后仰的同時偏向檢查者的對側，使頸部盡可能暴露，頸后墊薄枕，依次檢查左側、右側頸動脈。探頭向頸動脈走向，在胸鎖乳頭肌外側緣自下向上作連續縱、橫切面掃查。檢測頸總動脈(common carotid artery，CCA)遠端、頸內動脈(internal carotid artery，ICA)起始部、頸動脈分叉處(carotid bifurcation，BIF)的IMT及有無斑塊，記錄斑塊部位、大小、形態、數量和性質。超聲檢查頸總動脈和左側、右側頸動脈斑塊面積。當IMT<0.9 mm且頸動脈管壁光滑為正常；而當頸動脈任何一段出現IMT≥0.9 mm、頸動脈狹窄和斑塊為頸動脈粥樣硬化。

1.5.3 Hcy檢測 清晨采集病人肘靜脈血3 mL，加入EDTA抗凝管中以3 000 r/min離心15 min后分離血漿，置于-20 ℃冰箱保存，檢測病人Hcy水平。

2 結 果

2.1 治療前后血壓、Hcy水平比較 治療前高血壓2級32例，高血壓3級29例；治療后血壓正常15例，高血壓1級19例，高血壓2級19例，高血壓3級8例。治療前后高血壓分級分布比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療前Hcy水平為(15.545±3.191)μmol/L，治療后為(13.750±2.425)μmol/L，治療后Hcy水平低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 治療前后頸總動脈斑塊面積比較 治療后左側、右側頸動脈及頸總動脈斑塊面積較治療前明顯縮小，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 治療后頸總動脈斑塊面積比較(±s) 單位：cm2

3 討 論

高血壓病人普遍存在高同型半胱氨酸血癥、低葉酸現象[3]，對我國6個城市(北京、沈陽、南京、西安、哈爾濱、上海)的高血壓調查研究顯示，H型高血壓的比例高達75%[4]。對門診和病房收治的2 509例原發性高血壓病人的調查研究結果顯示，H型高血壓占所有高血壓病人的88.0%，其男性H型高血壓患病率為93.2%，女性為82.8%，男性高血壓患病率是女性的1.13倍[5]。Hcy的升高可引發心腦血管疾病、神經退行性疾病和外周血管疾病等[6]。國外薈萃分析結果顯示，高同型半胱氨酸血癥是腦血管疾病和冠心病的獨立危險因素。有調查研究表明，高同型半胱氨酸血癥人群腦卒中風險發生率增加了87%，腦卒中復發率增加31%，全國腦卒中死亡率增加47%[7]。

葉酸是體內一碳單位的載體，它的生物活性成分是四氫葉酸，在氨基酸轉化和脫氧核糖核酸(DNA)合成中發揮一定作用。5-甲基四氫葉酸在維生素B12協同下將甲基轉至Hcy生成蛋氨酸，使其轉至四氫葉酸并參與葉酸循環。高同型半胱氨酸血癥能促進內皮細胞凋亡，耗竭一氧化氮(NO)，促使內皮素釋放導致內皮細胞損傷，載脂蛋白A2合成下降，從而膽固醇合成增加，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平下降，使機體處于氧化應激狀態，血栓素A2(TXA2)釋放和凝血因子的表達，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)氧化，血管平滑肌細胞增生，進而促進泡沫細胞增生和纖維性斑塊形成[8]。有研究結果顯示，與對照組比較，蛋氨酸顆粒組葡萄糖調節蛋白94(glucose regulatory protein 94，GRP94)、葡萄糖調節蛋白78(glucose regulatory protein 78，GRP78)、半胱氨酸門冬氨酸特異性蛋白激酶12(cysteine aspartate specific protein Kinase 12，Caspase-12)表達明顯升高；與蛋氨酸顆粒組比較，馬來酸依那普利葉酸片組GRP94、GRP78和Caspase-12表達水平降低，表明馬來酸依那普利葉酸片通過抑制血管平滑肌細胞的內質網應激(ERS)途徑來逆轉血管重構，保護血管平滑肌細胞[9-10]。Potter等[11]薈萃分析研究表明，補充葉酸可降低病人IMT；2009年Hodis等[12]的一項隨機雙盲臨床研究中納入506例受試者，接受葉酸或安慰劑治療3.1年，結果表明，服用葉酸可降低病人Hcy、IMT水平。方勝先等[13]研究表明，馬來酸依那普利葉酸片可降低H型高血壓病人IMT；杜道兵等[14]研究顯示，應用葉酸治療后Hcy水平下降，IMT明顯改善；王占成等[15]研究結果顯示，應用葉酸6個月后，病人Hcy水平和IMT均較治療前前降低，但是血壓沒有明顯下降。總之，高同型半胱氨酸血癥能加快LDL-C的氧化，降低HDL-C的保護作用，促進血管平滑肌細胞增殖，加速泡沫細胞和纖維斑塊形成[16]。

本研究結果顯示，治療后高血壓分級較治療前明顯改善(P<0.05)；治療后Hcy水平低于治療前，左側、右側頸動脈及頸總動脈斑塊面積較治療前明顯縮小，差異均有統計學意義(P<0.05)。馬來酸依那普利葉酸片為馬來酸依那普利和葉酸的復方制劑，具有降壓、降低Hcy的作用[8]，馬來酸依那普利葉酸片將原高血壓3級、高血壓2級降至正常血壓和高血壓1級等，其作用都較顯著。腦卒中與高血壓、Hcy、頸動脈斑塊有密切關系[17-18]，導致頸動脈斑塊是高血壓初期，引起血管平滑肌細胞ERS，使ERS相關因子GRP94、GRP78、Caspase-12表達增加，使內質網的內穩態失去平衡，血管平滑肌細胞肥大凋亡，動脈血管重構[19-21]。高同型半胱氨酸血癥對血管內皮細胞造成損傷，促進動脈粥樣硬化形成。馬來酸依那普利葉酸片有降低血壓和降低Hcy的雙重作用，其緩解ERS，保護血管平滑肌細胞，縮小頸動脈斑塊面積，防治腦血管疾病的發生有著重要意義。