右美托咪定對心血管保護作用的研究進展

邱之韻，王慧琳，夏慕超，岳 穎，顧佳慧，繆長虹

復旦大學附屬中山醫院麻醉科，上海 200032

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）作為心血管疾病常用的治療藥物和圍手術期藥物，具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮和明顯抑制交感神經活性等多種藥理作用，且其主要的藥物成分具有較高的選擇性和內在活性。DEX對呼吸的抑制作用較輕，能維持非快速動眼睡眠，且便于喚醒，有助于患者術后恢復［1］。美國食品藥品監督管理局于1999年12月24日首次批準DEX可用于重癥監護室機械通氣成年患者的短期鎮靜（＜24 h），并于2008年批準該藥應用于患者圍手術期的鎮靜作 用［2］。本文就DEX的藥理學特征、應用于圍手術期時對心血管方面的保護作用、目前臨床應用情況及相關不良反應進行綜述。

1 DEX的藥理作用

DEX是一種高效和可選擇性較高的α2腎上腺素能受體激動劑，其與α2受體結合的比例是α1受體結合的1 620倍，具有分布半衰期短、清除半衰期短、藥代動力學可預測的三大特點［3］。根據組織分布特異性和對選擇性拮抗劑的親和性，廣泛分布于中樞神經系統和外周神經系統的α2腎上腺素能受體可進一步分為α2-A、α2-B以及α2-C［4］，各自介導了鎮靜、減弱痛覺傳遞、抑制去甲腎上腺素釋放、控制情緒、體溫調節等功能，也能促進外周血管收縮以增加外周阻力。

2 DEX對心血管的保護作用

2.1 減輕血流動力學改變由于低血壓可產生不良后果，從而引起嚴重的并發癥，所以需要避免處理由麻醉和手術等刺激引起的高血壓時所導致的低血壓。手術刺激和氣管插管等一系列臨床操作會使交感神經興奮，從而增加交感神經活動的反射，引起血流動力學異常。交感腎上腺興奮性增加還可能造成急性高血壓、心動過速和心律不齊，導致心肌耗氧過量和缺血性心肌增加［5］。此前國內外已有許多研究［6-8］表明，無論是非心臟還是心臟手術中，DEX作為麻醉誘導的輔助劑，可鈍化氣管插管引起的血流動力學不良反應，更有效地控制患者心率和血壓異常變化。

DEX在體外循環（CPB）和術后ICU時期能夠穩定血壓和心率［9］。DEX具有雙重作用：一方面能夠抑制因手術等刺激而引起的血壓波動，另一方面可使CPB和ICU時期血壓和心率的波動最小化。有研究［10］對于DEX可減少血壓的波動的機制作出了解釋：使用DEX作為佐劑，可有效減少血流動力學波動，并減少所需催眠藥的劑量，減少術中阿片類藥物的消耗。當DEX作為全靜脈麻醉藥物時，其劑量高達每小時10 μg/kg，而不會引起低血壓或嚴重心動過緩。事實上，DEX通過減少用于維持麻醉的催眠藥的劑量及其心血管抑制和血管擴張作用來改善心血管血流動力學。此外，DEX靜脈注射可導致高峰值的血漿濃度，從而導致血壓升高和心率的顯著下降［11］。

低血壓和心動過緩作為臨床應用DEX時最常見的不良反應，尤其接受快速注射負荷劑量的年輕患者可能會出現低血壓、心動過緩或竇性阻滯等嚴重后果［12］。但一系列研究［13］表明，DEX的正確使用可降低圍手術期的交感系統興奮性，降低兒茶酚胺的濃度，從而促進血流動力學的穩定。

2.2 心臟保護作用的機制

2.2.1 抑制心肌細胞凋亡圍手術期心臟惡性事件與心肌氧供失衡和早期心肌細胞損傷密切相關，而Bax、caspase-3和Bcl-2與細胞凋亡有關［14］。Wang等［15］在嚴重燙傷大鼠的心肌損傷模型中驗證發現，心肌組織細胞水腫和炎癥浸潤程度可在DEX處理后減輕、細胞壞死比例降低，且更好地保證線粒體、內質網這些微觀結構的完整性。Han等［16］發現，DEX的使用可降低caspase-3的活性，恢復Bax和Bcl-2的比例，這都表明DEX可以降低心肌細胞的凋亡水平。一氧化氮-環鳥氨酸-蛋白激酶G通路、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信號通路的激活可能是促進DEX發揮心肌保護作用的重要過程，另外調節由線粒體和內質網應激介導的細胞凋亡信號也可以減少心肌細胞缺血再灌注損傷和細胞凋亡［17］。

2.2.2 減弱心肌炎癥炎癥反應是導致心肌細胞損傷的多種重要因素之一，心肌缺血再灌注損傷時常存在大量炎癥細胞的浸潤，加重了再灌注時的損傷。有研究［18-19］表明，在全腦缺血再灌注損傷時，DEX主要通過降低腦內促炎因子的釋放減輕中樞神經受損，同時增加超氧化物歧化酶及過氧化氫酶活性。此外，DEX與氯胺酮聯合作用能夠通過抑制肺部炎癥因子和細胞因子的釋放水平，從而產生肺保護作用［20］。研究［17］發現，DEX可能是基于減弱中性粒細胞的呼吸暴發作用并抑制組胺介導的鈣離子信號轉導和促炎癥因子的表達而發揮其抗炎作用。Yang等［21］發現，DEX不僅能下調高遷移率族蛋白B1-Toll樣受體4-核因子κB的表達，降低腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6等促炎因子的水平，增加具有抗炎作用的白細胞介素-10的表達，還能顯著降低冠狀動脈血液中心肌損傷標志物肌酸激酶和乳酸脫氫酶的表達水平，這提示DEX可能通過抗炎作用發揮其保護心肌的作用。

2.2.3 減輕氧化應激心肌缺血再灌注后產生大量自由基，發生胞膜過氧化、蛋白質變性、線粒體功能障礙等一系列由于體內自由基及抗自由基水平失衡而導致的組織損傷，進而引起細胞功能表達變化。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）和丙二醛(malondialdehyde，MDA)是用于評估消除細胞中氧自由基能力的2個常用指標。其中，SOD能夠參與清除氧自由基和脂性自由基，保護細胞免受活性氧類（reactive oxygen species， ROS產生的損害，而MDA與大量產生的氧自由基一起攻擊細胞膜，導致細胞死亡。Han等［16］發現，缺血損傷會導致細胞MDA水平升高和SOD水平降低，而MDA和SOD的失衡水平能夠在應用了DEX后得以部分恢復。這一結果可能與DEX能夠抑制過量的氮氧化物衍生的ROS相關，表明DEX可能參與了對激活的氧化應激反應的抑制，減輕心肌細胞的氧化應激反應，從而產生保護作用。

2.2.4 保護線粒體線粒體是心臟保護效應的最終效應器，線粒體通透性轉化孔是線粒體內外信息交流的重要通道，線粒體通透性轉化孔的大量開放能夠改變線粒體的膠體滲透壓并引起線粒體腫脹，引起細胞色素C釋放水平增高，加速細胞凋亡和壞死［22］。姜翠翠等［23］研究發現，DEX預處理不僅能夠抑制再灌注初期的線粒體通透性轉化孔（mPTP）的開放，還可以使已開放的線粒體通透性轉化孔關閉。

此外，大鼠實驗［17］證明，DEX可減輕由心肌線粒體結構功能損傷所導致的鈣超載現象，降低線粒體內鈣離子水平，提高心肌細胞中線粒體Na＋、K＋-ATP酶、Ca2＋-ATP酶活性。這一保護效應在給予線粒體ATP敏感性鉀通道阻滯劑后被抑制，提示DEX的保護作用的潛在機制可能是線粒體鉀通道開放引起鉀離子內流，改變線粒體膜電位，減少鈣離子內流，減輕線粒體內部鈣超載。研究［24-25］表明，DEX的預處理可以發揮線粒體保護作用，使大鼠心肌細胞減少因ROS增加而導致的細胞凋亡。DEX通過保留線粒體膜電位來提高線粒體的偶聯效率，進而阻止了H2O2引起的耗氧量和ROS的增加。另外，右美托咪定降低了ER應激介導的細胞死亡的3種信號通路caspase-12活性以及Grp78（葡萄糖調節蛋白78 000）和IRE1α（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶/內切核糖核酸酶）的mRNA水平［24］，表明保護線粒體功能是DEX發揮其心臟保護作用的合理機制。

2.2.5 改善微循環功能障礙心肌微循環障礙易導致冠狀動脈血流減少，造成血流分布不均，心肌缺血情況持續加重，而心肌缺血后再灌注引發的內皮細胞損傷、微循環血栓的形成和冠狀動脈痙攣是造成這一情況發生的重要原因。任小鵬等［26］研究發現，DEX能通過下調心肌細胞TLR4/NF-κB信號通路而減輕心肌缺血再灌注損傷程度。另有研究［27］發現，在大鼠心臟模型的實驗中，DEX通過激活Erk1/2、Akt和eNOS來改善心肌的功能，減少缺血再灌注損傷后的梗死面積；在整個心臟組織當中同時檢測到了3種α2受體亞型，DEX的心臟保護作用是由心臟α2-腎上腺素能受體刺激后存活前PI3K/Akt信號通路的激活介導的。DEX可以減少心肌無復流區域比例，減小功能障礙的面積，改善心肌組織的循環分布。低劑量的DEX可以維持紅細胞的形態，降低血流黏滯度，改善微循環，促進血流動力學的穩定。近期研究［28］表明，DEX對于改善缺血再灌注導致的微循環障礙與內皮的α2腎上腺素能受體的作用密不可分。另外，DEX可以促進心排血量的再分配和分流，其中皮膚、脾臟、動靜脈分流中的血流量明顯降低，而心臟、腦、腎臟等重要臟器中的血流量卻能基本維持不變或輕度降低，這一作用能夠保證重要臟器的灌注，減輕由缺血再灌注而導致的損傷［29-31］。相關研究［32］證明，DEX對冠狀動脈血管環的調節具有雙向作用和濃度依賴性，低濃度的DEX誘導冠狀動脈血管松弛，而高濃度的DEX可能通過α2腎上腺素受體的激動作用引起冠狀動脈的收縮。

2.3 抗心律失常作用外科手術術后誘發的快速性心律失常是患者圍手術期死亡率上升的重要因素。作為圍手術期麻醉的輔助用藥，由于DEX的抗交感神經特性及對心血管的負性肌力和負性傳導作用，其應用可以減少術后交界性的異位性心動過速的發生、有效降低術后心房纖顫、降低室性和室上性心動過速的發生率，對冠狀動脈旁路移植術引起的竇性心動過速有良好的防治效果［33］。另外，Hammer等［34］臨床研究發現，DEX對竇房結、房室結和傳導通路均產生影響，使心率、竇房結和房室結的功能明顯降低。

在非圍手術期，也可將DEX作為抗心律失常藥物對快速性心律失常進行治療。有研究［35］證明，DEX對房性和交界性快速性心律失常具有潛在的治療作用。Chrysostomou等［36］在研究中對比了DEX和腺苷對折返性快速性心律失常患者的治療作用及不良反應，結果說明DEX治療不僅可以改善癥狀，血壓降低和心動過緩等不良反應相較于腺苷也明顯減少。

對于DEX抗心律失常的機制目前并不明確，但存在許多假說。有研究［37］認為可能與其激動心臟交感神經突觸前膜α2-AR有關，后者可抑制去甲腎上腺素的釋放，負性調節心臟，從而發揮心臟保護作用；還有研究［38］認為，DEX具有潛在的興奮迷走神經的特性，抑制L型Ca2＋開放，從而改善心律失常；另有研究［34，39］顯示，DEX可通過延長PR間期、QT間期，縮短QRS間期來發揮其抗心律失常的作用。這些研究都為進一步探究DEX的抗心律失常電生理機制提供思路。

3 臨床應用

3.1 在心血管麻醉中的應用

3.1.1 麻醉前誘導復合應用DEX是心血管手術麻醉誘導常用的方式，聯合應用DEX可減少其他靜脈麻醉藥和麻醉性鎮痛藥用量。這不僅有利于圍手術期麻醉誘導時患者的鎮靜和鎮痛，減少由于氣管插管、動靜脈穿刺等外部刺激引起明顯的血壓升高和心率增快等應激反應，而且可以減少依托咪酯和阿片類藥物用量，降低不良反應的發生率。進行麻醉誘導時，提前注射靜脈麻醉藥和麻醉性鎮痛藥會導致氣管插管時產生劇烈的血流動力學波動，因此需要在DEX充分發揮作用后再靜注其余藥物［40］。

3.1.2 麻醉維持DEX與其他麻醉藥或麻醉性鎮痛藥可產生協同作用。目前在全麻維持過程中，持續泵注DEX有助于術中心率和血壓的維持，同時減少其他麻醉藥物及鎮痛藥物的用量。在心血管手術的體外循環轉流中持續泵注DEX，有利于轉流過程中血壓和血流動力學的穩定，這對缺血性心臟病、主動脈疾病和主動脈瓣膜病變等心臟疾病患者尤為重要［40］。在成人的灌狀旁路移植術中，由于手術和麻醉的刺激導致患者心肌缺血癥狀。Kabuk?u等［41］研究發現，在手術過程中應用DEX可以減輕患者心率增快、血壓升高，能夠很好維持術中血流動力學穩定。另有研究［42］發現，圍手術期使用DEX的患者術后一年的生存率提高，術后不良反應的發生率降低。

3.1.3 快通道麻醉快通道麻醉的實施需要術中靜脈持續輸注或在關閉胸骨時開始靜脈泵注DEX，并根據手術進展逐漸減少其他麻醉藥物的用量。這一過程不僅有助于術后氣管拔管，且可明顯減輕心血管反應，以及術后寒戰、譫妄和躁動等其他不良反應的發生。若僅在全麻蘇醒期給予DEX，應在關閉胸骨前靜脈泵注DEX，適當減少DEX用量泵至手術結束，胸骨閉合后停止給予任何麻醉藥物（瑞芬太尼除外）和肌松藥，待肌松作用消退后，患者神志和自主呼吸恢復滿意后方可拔管［40］。

3.2 術后ICU中的應用患者在ICU或者麻醉術后恢復室(PACU)用藥的理想目標是提供鎮靜、鎮痛、抗焦慮，同時減少對呼吸和循環系統的影 響［43］。DEX能提高患者對氣管插管和機械通氣的耐受性，使機械通氣患者易于脫機，維持血流動力學的平穩。DEX輸注降低了呼吸抑制及躁動的發生，縮短了機械通氣的時間，并可抑制拔管時的交感神經反射，適合在拔管過程中使用，促進患者的早日康復。

術后持續泵入DEX可以提高阿片類藥物的鎮痛效果，減少阿片類藥物使用量及不良反應。同時，對于術后躁動、寒戰、惡心嘔吐等不良反應的防治有較好效果，有助于減少術后氧耗，這對心血管手術患者術后恢復尤為重要。

3.3 心血管相關檢查時的應用DEX已成功用于先天性心臟病患兒的手術室外檢查（MRI、CT、EEG、心導管等)。對于無痛的影像學檢查，僅給特定劑量的DEX維持即可獲得滿意的鎮靜效果。DEX無味、無刺激的特性使其可經鼻給藥，經鼻的用量略大于靜脈給藥量，約15 min左右起效，藥效持續約20 min。如需要進行有創性檢查，單純應用DEX無法達到理想的鎮痛效果，通常需聯合使用其他鎮痛方法，不僅可縮短起效時間，而且可部分抵消與DEX相關的不良反應［44］。

3.4 術后譫妄和躁動治療譫妄和躁動是心血管術后常見的中樞神經系統功能障礙。目前，DEX是臨床上最常用的治療譫妄和躁動的藥物。在一項關于心臟手術術后譫妄危險因素的meta分析［45］中，結果列舉了多項導致術后譫妄的因素，而在圍手術期中選擇DEX作為鎮靜藥可以降低心臟手術患者術后譫妄的發生率。當DEX用于治療譫妄和躁動時需給予負荷量，10～15 min靜脈輸注，繼之以較小劑量維持，待患者安靜或入睡4～6 h后可逐漸減量至停藥［46-47］。此外，蘇醒期躁動的發生率可以通過應用DEX得到控制，給予負荷劑量15 min后，再以小劑量維持可有效治療蘇醒期躁動。

4 不良反應

低血壓和心動過緩是患者在使用DEX時最常見的不良反應，迅速大劑量給藥的方式容易引起左心室功能降低和血流動力學的不穩定，輸注負荷劑量的DEX有可能引起一過性的高血壓。DEX可能通過抑制房室傳導，導致房室傳導異常患者或其他患者心臟驟停。因此，在合并心臟傳導阻滯和患有心功能不全的患者中慎用DEX［48］。另外，口干舌燥、惡心、嘔吐、血氧飽和度降低、肺水腫發生及肺不張等也是臨床使用DEX時常見的不良反應。

綜上所述，雖然DEX存在不良反應，但是這些不良反應能夠通過對劑量的控制、患者篩選和醫務人員的合理應用而減少。目前盡管有較多研究表明DEX對臨床手術的心血管系統具有保護作用，但是仍然缺乏大樣本、多中心的臨床研究樣本證實DEX對心臟的保護作用。而DEX能通過調節一系列通路維持心臟或非心臟手術中心血管系統的穩定，如：通過調節Bax、caspase-3和Bcl-2的比例來抑制心肌細胞的凋亡；通過改變caspase-12、及Grp78和IRE1α的mRNA水平，減少由H2O2引起的氧耗和ROS，進而保護線粒體的功能；通過激活Erk 1/2、Akt和eNOS改善機體的微循環障礙。除了穩定圍手術期的血流動力學和保護重要臟器的作用，DEX的鎮靜、鎮痛作用使其在臨床上的應用更加廣泛。隨著醫學的逐漸發展，DEX對于心血管系統的作用機制逐漸被闡明，從而為臨床更好地應用DEX提供了理論基礎。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。