結核性氣道瘢痕狹窄

胡婷婷 郭述良

作者單位: 400016 重慶，重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥學科

結核性氣道瘢痕狹窄是由于結核分枝桿菌感染氣管支氣管，在氣道病灶修復過程中，纖維組織過度增生，形成瘢痕，導致氣道管腔狹窄，甚至閉塞[1]。在肺結核患者中，約10%～39%合并有氣管支氣管結核，隨著支氣管鏡的廣泛應用，檢出率甚至可高達54.3%[2]。有研究表明，盡管經過規范的抗結核治療，仍有40%～60%的氣管支氣管結核可發展為氣道瘢痕狹窄，而炎癥浸潤型和潰瘍壞死型在3個月內即可出現管腔狹窄或阻塞[2-3]。對于結核性氣道瘢痕狹窄，可行支氣管鏡介入、外科手術等方式治療，但外科手術創傷大、并發癥多，且術后肺儲備功能喪失，臨床應用受到一定限制。近年來隨著支氣管鏡介入治療的逐漸興起，現已成為結核性氣道瘢痕狹窄的重要治療方法。

診 斷

咳嗽、咳痰是氣管支氣管結核最常見的癥狀，其次是咯血、胸痛、呼吸困難等。當出現喘鳴和進行性呼吸困難時，提示氣道狹窄，這時常被誤診為哮喘、慢性阻塞性肺疾病等[2-4]。而結核性氣道瘢痕狹窄癥狀體征出現晚，部分臨床表現缺如，相關輔助檢查其靈敏度和特異性也不高。在肺功能試驗中，肺活量測定法通常顯示在高肺容量下，對最大吸氣和呼氣流量的限制。Miller[4]等人相關研究表明，當病變管腔縮小至8mm，才會出現相關癥狀。當呼氣峰值流量減少約40%且氣道阻力增加約600%時，才會發生中度運動受限，在這種情況下，第一秒用力呼氣容積仍然為75%預測值。所以對于輕度，甚至中度氣道狹窄，肺功能可無明顯異常。

在影像學方面，胸部CT是臨床上應用最多的無創性評估氣道狀況的檢查方法，它可顯示氣道及周圍肺組織情況，但若氣道狹窄程度較輕也可無異常表現[5]。所以對于氣道狹窄的早期診斷，可直視病灶的支氣管鏡檢查必不可少。支氣管鏡可直接評估病變的部位、嚴重程度、范圍，并取相應的組織病理學標本進行診斷。除此以外，支氣管鏡常與氣道三維重建聯合應用，可進一步觀察氣道病變及周圍組織關系。

在病理學方面，結核分枝桿菌感染氣管支氣管，造成氣道黏膜及黏膜下結構受損。最初病變表現為氣管支氣管黏膜充血水腫伴黏膜下淋巴細胞浸潤，形成黏膜下結節，可在氣管鏡下看到黏膜紅腫，呈顆粒狀。同時管壁的充血紅腫可致氣管支氣管管腔狹窄，此時為急性病變期。隨著病情逐漸進展到黏膜下層，可出現潰瘍和干酪樣壞死。若不及時治療，潰瘍可累及管壁全層，逐漸發展成增生性炎性肉芽腫。當支氣管內膜結核病灶愈合時，成纖維細胞聚集，促纖維化與抗纖維化失調，最終形成瘢痕狹窄[6-7]。此時結核感染處于非活動期，組織中結核分枝桿菌負荷量較前明顯減少，痰涂片和痰培養可全部陰性[1]。Tata[8]等人利用單細胞RNA測序和譜系追蹤等方法在萘損傷的小鼠模型中發現黏膜下腺的肌上皮細胞增殖和遷移可修復氣道表面上皮。KRT14是基底細胞的標志物，對KRT14細胞譜系追蹤，發現肌上皮細胞作為儲備干細胞，在多種損傷后，可以增殖、遷移和修復黏膜下腺和氣道表面上皮。肌上皮細胞修復則通過轉錄因子SOX9調節下游靶基因。該研究闡明了內源性修復機制，通過模擬調控相關信號通路，激活肌上皮細胞，促進氣道病灶的早期修復，為預防氣道瘢痕狹窄的形成提供了可能。

治 療

根據病原學及相關支氣管鏡下表現，若氣管支氣管結核處于臨床活動期，即鏡下管腔病灶主要為炎癥浸潤、充血、潰瘍壞死、肉芽腫、淋巴結瘺等表現，此時以殺滅結核分支桿菌為目的，減少氣道瘢痕狹窄的形成。因此，在抗癆治療的基礎上，借助支氣管鏡吸引、鉗夾等方式清除氣道分泌物，在局部予以異煙肼、利福平等抗結核藥物，進一步提高治療效果，必要時可聯合冷凍、熱消融等介入治療消除增殖的肉芽組織[1，9]。若病情持續進展為氣道狹窄。對于狹窄程度較輕的患者來說，若無咳嗽、咳痰、氣促、呼吸困難等相關癥狀,且病情趨于穩定、無病原學活動性證據，可保持長期隨訪，無需介入治療。對于有臨床癥狀、氣道狹窄程度重、出現活動耐量下降的患者來說，及時采取有效的介入治療以解除氣道狹窄，保全肺功能是必不可少的。

氣道介入治療包括熱治療、球囊擴張、冷凍治療、支架置入等。目前球囊擴張是治療氣道瘢痕狹窄的主要方式, 對氣道黏膜損傷較小,再狹窄時狹窄長度亦較少增加[10-11]。且球囊擴張后便于對遠端病變進行氬氣刀、冷凍等介入治療，因而臨床應用較多。對于瘢痕較堅固的狹窄病變可選用熱消融治療作切割減輕狹窄，再聯合球囊擴張治療[10-13]。如果氣道狹窄伴肺不張,且不張肺葉出現實質鈣化，表明肺不張時間較長，若行球囊擴張治療，可復張性差，容易復張失敗[13-14]。

單純進行球囊擴張，氣道易再狹窄，臨床上常與冷凍治療聯合。相關文獻報道，單獨的球囊擴張或冷凍治療的臨床有效率約為60%～80%，若球囊擴張聯合冷凍治療，則臨床有效率約為80%～90%；在遠期療效中，聯合治療再狹窄的發生率更低[10，15-16]。目前冷凍治療的主要問題是因探頭表面積局限，導致治療效率低。有文獻報道，使用噴射冷凍技術能提高治療效率。噴射冷凍是通過導管快速釋放具有低沸點的液氮，液氮噴霧對組織產生非接觸性低溫作用，使組織快速凍結[17-18]。同時液氮釋放后快速汽化，產生大量氣體，使氣道內壓力在短時間內迅速升高，所以必須保證氣道充分排氣，否則可能會出現氣胸、縱隔氣腫、心血管事件等并發癥。Fernando[18]等人在35例良性氣道狹窄患者中應用該技術聯合球囊擴張治療。該研究每次噴射冷凍治療時間持續5秒，經3～4個循環后行球囊擴張治療。治療后約48.5%的患者癥狀得到改善，并發癥主要為氣胸，發生率為3.2%。因現臨床應用較少，所以治療持續時間、安全性及有效性評估、與現有的冷凍治療療效差異對比等，都需要更大樣本的臨床研究。

支架置入因其并發癥多，后期取出難度大，在結核性氣道瘢痕狹窄的臨床應用受限。對于反復介入治療后氣道仍狹窄且癥狀嚴重者或合并嚴重氣管軟骨軟化者，可考慮支架置入[9]。目前臨床應用較多的有硅酮支架、金屬覆膜支架等。不同類型的支架有各自優缺點，但大多數的支架置入都存在移位、氣道分泌物潴留、需要后期取出等問題[19-20]。近年來生物可降解支架逐漸興起，在支架置入早期對氣道壁提供支撐作用，因其可降解性和高生物相容性，后期逐漸被組織吸收。支架斷裂、移位等并發癥少見，也無需擔心后期支架取出困難問題。Lischke[21]等人報道了6例生物可降解支架用于緩解肺移植術后吻合口狹窄的臨床應用。術后所有患者癥狀都得到緩解，4例患者需行支架再置入，這些支架平均溶解時間為5個月。但如何提高生物可降解支架與組織的相容性，增強支架降解速率的可控性，未來仍有待探討。

此外，介入治療后氣道再狹窄也是臨床上一大難點。大多數是由于肉芽組織增生所致，對此可采用狹窄部位局部應用藥物的方法抑制其形成，目前可選用的藥物有類固醇激素、絲裂霉素C、紫杉醇等[22]。類固醇激素通過減少炎癥因子的產生、抑制成纖維細胞增殖、促進膠原降解等多個環節減少瘢痕形成[23-24]。Yaguchi[7]等人表明在支氣管鏡下局部噴灑類固醇激素可有效預防支氣管結核引起的瘢痕性氣道狹窄。而Perepelitsyn[24]等人在氣道狹窄介入治療中局部注射類固醇作為激光治療的輔助手段，結果表明并無任何益處。絲裂霉素C主要通過抑制成纖維細胞的增殖和胞外基質蛋白的合成，從而調節傷口愈合和瘢痕形成。Smith M E[25]等人在26例喉氣管狹窄的患者中，先予以氣道介入治療，術后局部應用絲裂霉素C。這項前瞻性研究表明，在喉氣管狹窄的內鏡治療中，與單次應用相比，氣道徑動脈切開和擴張后3～4周兩次絲裂霉素C可降低治療后2～3年的再狹窄率。然而，再狹窄和延遲癥狀復發持續，因此5年的復發率相同。因此，絲裂霉素C可能會推遲，但不能預防大多數患者有癥狀性狹窄的復發。有學者將氣道狹窄介入術后局部注射紫杉醇或絲裂霉素C，分別與單純介入治療對比，結果表明聯合應用上述兩種藥物較單純組均能減少氣道狹窄程度[26]。綜上，上述藥物可能會抑制或延緩氣道瘢痕的形成，但目前文獻報道的療效不一，安全性也未能得到有效證實，相關用法、劑量也需進一步探索。

因手術創傷大、術后肺儲備功能喪失，在臨床應用受到一定限制。重度結核性氣道瘢痕狹窄，造成反復阻塞性肺部感染，合并支氣管擴張伴反復咯血，甚至肺損毀者，在經過充分介入治療后仍未取得滿意療效，可考慮手術治療。手術方式的選擇應根據病灶的部位、范圍、長度、狹窄程度、受累氣道遠端肺組織情況、余肺功能而定[27-29]。

結 論

結核性氣道瘢痕狹窄早期癥狀缺乏特異性，臨床上易被漏診或誤診，一旦因癥就診，已經進入到氣道阻塞或者閉塞的中后期階段，治療難度大、并發癥多、預后差。相比于外科手術切除狹窄氣道來說，支氣管鏡介入治療，不失為一種有效的治療方式，它可以最大程度的保留肺功能，改善病人生活質量。球囊擴張聯合其他介入治療，是結核性氣道狹窄的主要治療方式。積極而有效的治療方法單獨或聯合治療對于有效而快速控制病情、改善預后有著重要意義。臨床醫生應提高對結核性氣道瘢痕狹窄的認知能力、管理能力和早診早治能力，及時把握治療時機，選擇合適的方式早期治療。