SGLT-2抑制劑在呼吸系統相關疾病的研究進展

楊兵芳 李冬艷

作者單位：1. 030607 山西 太原，山西醫科大學 2. 030001 山西 太原，山西醫科大學第一醫院

流行病學調查研究顯示[1-2]，呼吸系統相關疾病的發病率及死亡率不斷上升，尤其自2019年底開始，席卷全球的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)造成超過2億人的感染、400萬人的死亡，給社會和家庭帶來了沉重的經濟負擔。因此，為了改善呼吸系統疾病患者的預后，從致病機制入手，積極尋找、應用新型藥物是當前的現實需求。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT-2i)是近年來研發的一種新型降糖藥物，臨床主要應用于糖尿病的治療，進一步研究發現，其除了降糖作用之外，還可以減輕體重、降低血壓、心血管保護、腎臟保護等作用，更重要的是近年來研究發現SGLT-2是呼吸系統疾病的潛在治療靶點[3]，臨床試驗與基礎研究顯示SGLT-2i在COVID-19、肺腫瘤、肺動脈高壓及阻塞性睡眠呼吸暫停等疾病中可能通過提高乳酸代謝、抗炎、抗氧化應激、增加NO的產生、抑制肺腫瘤早期的糖代謝、減少肺小動脈的肌肉化、增加脂解等作用機制，顯示出一定的治療作用，本文擬針對近年來SGLT-2i在呼吸系統相關疾病中的進展進行綜述。

SGLT-2i的發展歷程與生理作用機制

鈉-葡萄糖同向轉運蛋白(SGLT)是一系列蛋白統稱，已被發現的共有6個，即SGLT1-6[4]，備受關注的是SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要位于腸道，在心臟等器官中亦有發現。SGLT-2[5]主要表達于腎臟近曲小管S1和S2段，與Na+以1：1共轉運體的方式重吸收90%葡萄糖，剩余10%葡萄糖被表達于腎臟近曲小管S3段的SGLT-1與Na+以1：2的方式重吸收與轉運。

法國研究人員1835年首次從蘋果樹根皮中分離出化合物Phlorizin[6]，發現該化合物能夠抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，后被鑒定該化合物為非選擇性SGLT抑制劑，由于口服生物利用度差、低選擇性，可能未得到進一步發展。19世紀90年代從化合物Phlorizin分離出SGLT-2i的前體，證明有降低血糖和糖化血紅蛋白等作用，推動了SGLT-2i不斷研發，目前有臨床試驗[7]證明其安全性和有效性，在我國被批準上市的有：恩格列凈、卡格列凈和達格列凈等。

SGLT-2i的生理作用機制主要涉及抑制腎小管中SGLT重吸收葡萄糖，促進尿糖排出，降低血液中葡萄糖水平，從而引起糖尿、利鈉和利尿，從而降低心臟前后負荷，減少心力衰竭事件的發生[8-9]。SGLT-2i還有改善胰島素抵抗、減輕體重、調脂、降壓、降尿蛋白等綜合作用，可能是通過不增加線粒體氧化呼吸耗能，直接通過腎臟排出機體多余的能量，降低機體的代謝壓力而發揮作用[10]。Neuen及其同事的一項納入4項隨機對照試驗38723例患者的meta分析顯示，盡管SGLT-2i可以降低腎小球濾過率，但仍有保護腎功能的作用[11]，可能機制為降低腎小球囊內壓所致。目前有部分報道SGLT-2i的不良反應，如血糖正常的酮癥酸中毒、泌尿及生殖系統感染、增加骨折風險、肌酐升高等，因此臨床中應合理應用該類藥物。

SGLT-2i在呼吸系統相關疾病中的應用

一、SGLT-2i在COVID-19中的應用

SGLT-2i在COVID-19患者中作為一種治療方法的臨床研究較少，臨床研究結果不一致。SGLT-2i對COVID-19有效的機制可能包括：①COVID-19患者易發生低氧血癥，組織氧化受損導致糖無氧酵解，乳酸積累，乳酸通過H+-乳酸同向轉運體進入細胞，細胞內增加的H+激活鈉氫交換體(sodium hydrogen exchanger,NHE)，為了交換H+使Na+在細胞內積累，從而導致細胞水腫，細胞內增加的Na+通過激活Na+-Ca2+交換體，使細胞內Ca2+濃度升高，增加細胞興奮性，導致心律失常等不良事件發生。SGLT-2i通過抑制NHE、防止乳酸生成(通過改善紅細胞壓積和減少氧氣需求而改善組織氧合)和提高乳酸在腎臟的排泄[12]改善患者低氧血癥的并發癥；②新冠病毒介導的炎癥可使血管內皮功能障礙。SGLT-2i可以通過減少腎小管Na+重吸收，使血管剪切應力增加，從而刺激內皮一氧化氮(NO)的產生，激活NO-cGMP-PKG通路[13]從而擴張血管，發揮降低血壓作用以及減少心血管事件的發生；③COVID-19導致的缺氧和炎癥可以激活一系列炎癥因子(包括HIF-1、NF-kB、IL-1β)，AMPK通路在其中發揮重要作用。SGLT-2i在以上通路中發揮抑制作用[14-16]，可以使炎癥減輕；SGLT-2i還可以通過抑制mTOR，增強細胞自噬，改善線粒體功能，從而減少細胞衰老。總之SGLT-2i通過增加乳酸排泄、抑制血管內皮細胞炎癥、抑制細胞因子風暴等機制共同防止COVID-19及其合并癥的發生。我國的一項納入23例小鼠模型的實驗中，采取1 mg/ kg達格列凈每日1次，連續4周灌胃干預，結果顯示SGLT2表達顯著升高[3]，因此證實SGLT-2i對COVID-19患者有一定的治療作用。COVID-19合并癥，包括高血壓、心血管疾病、肥胖和糖尿病[17-19]，為驗證達格列凈可以降低COVID-19及其合并癥的的發生率和全因死亡率，Mikhail Kosiborod等人進行了一項DARE-19(研究者發起的、合作的、國際的、多中心的、隨機的、雙盲的、安慰劑對照)研究[20]，約1200名成年患者以1:1的比例隨機分配給達格列凈10 mg組或安慰劑組，為期30天，隨訪60天，約10%～20%的患者出現死亡或COVID-19及并發癥，80%～90%的患者出現康復，結果表明達格列凈在COVID-19中應用可以保護靶器官、降低并發癥和死亡風險以及改善住院患者的臨床康復方面，可能是有前途的藥物。然而，并不是所有試驗都支持SGLT-2i可以適用于COVID-19患者的觀點。Stefan R.B.等人的綜述表示[21]由于存在乳酸酸中毒或酮癥酸中毒和脫水的風險，在嚴重COVID-19患者中建議停用SGLT-2i。

二、SGLT-2i在肺腫瘤中的應用

SGLT-2i在肺腫瘤的應用臨床數據較少，現階段暫為基礎研究。腫瘤細胞葡萄糖需求增高，通過糖無氧酵解滿足腫瘤的生長及代謝，而此時患者營養狀態差，難以滿足代謝需求，腫瘤細胞會通過上調SGLT增加葡萄糖攝取[22]。SGLT是癌細胞的主要葡萄糖來源之一，在肺癌中存在過表達[23]，為證實這一結論，美國加州大學調查了58名患者，其中9名患者肺癌前病變標本中SGLT2和GLUT1的表達，研究者對肺結節(11個非典型腺瘤樣增生病變、3個原位腺癌病變和3個微浸潤性腺癌病變)進行了免疫組化，結果表明SGLT-2在正常肺泡中不表達，但在癌前病變中表達上調，研究還發現[23]在肺腫瘤癌前病變和高分化腺癌中表達SGLT-2，隨著腫瘤進展，SGLT-2表達顯著降低(P<0.001)，在基因工程小鼠肺癌的不同階段使用FDG和Me4FDG這兩種示蹤劑，行PET成像發現，僅在早期腫瘤區域可量化SGLT-2的表達，為了確定SGLT-2的首次上調階段，在腫瘤誘導后第2、5和8周行免疫組化，隨著腫瘤進展，SGLT-2顯著降低(P<0.001)，在誘導治療第2周開始分為卡格列凈組和安慰劑組，在小鼠腫瘤誘導第8周，與安慰劑組相比，卡格列凈顯著推遲了腫瘤的發生(P<0.001)，由此可以得出SGLT-2i可以減緩肺腫瘤的發展，延長患者總生存周期，但是對于晚期肺腫瘤患者SGLT-2表達下降，晚期療效欠佳，證明SGLT-2i可以在肺癌早期阻斷肺癌進展。另一項研究是由德國Stephan M. Huber團隊進行的[24]，分別用0和4Gy的X線對有和無SGLT-2i的人A549肺腺癌細胞和FaDu頭頸部癌細胞進行照射，通過示蹤通量和菌落形成試驗檢測結果，表明上皮生長因子(EGFR)與SGLT的分子相互促進腫瘤細胞生長，研究證明SGLT-2i可能是治療EGFR過表達腫瘤細胞的未來前景。

三、SGLT-2i在肺動脈高壓中的應用

SGLT-2i治療PAH的機制是通過減少肺小動脈的肌肉化和防止內側壁增厚實現的[25]，不僅僅是改善肺小動脈的擴張。有臨床報告表明糖尿病和肺動脈高壓(Pulmonary arterial hypertension，PAH)存在聯系[26-27]，糖尿病使肺動脈擴張減弱、阻力增加，可以誘發或加重PAH，甚至使心力衰竭。一項由加拿大醫學團隊[28]發起涉及97名受試者的血漿樣本，隨機分為對照組和恩格列凈組，為期6個月，研究表明，與對照組相比，恩格列凈組顯著增加了循環促血管生成CD133+祖細胞(發揮心臟保護作用)，減少了促炎粒細胞前體細胞，并增加了具有抗炎M2分化的循環單核細胞(促血管生成)，從而減少PAH的并發癥。另有一項經誘導的雄性大鼠PAH分為恩格列凈干預組和未干預組，研究發現[25]，恩格列凈組不僅延長了生存期，而且與對照組相比，恩格列凈組肌化更少，內壁增厚更少，定量評估證實內側壁增厚較少(44.7±1.1vs50.8±2.2 mm,P<0.01)和肌肉化較少(43.6±2.1vs. 53.2±1.3 mm,P<0.01)，證實恩格列凈可以顯著降低平均肺動脈壓、減少肺動脈的重構、降低右心室收縮壓、減少右心室肥厚和纖維化。在亞利桑那大學生理學系主持的一項體外試驗研究表明[29]，卡格列凈可顯著抑制肺動脈擴張，可能是SGLT-2i減弱NO誘導的肺動脈擴張而發揮作用。盡管SGLT-2i在病理生理學方面對PAH有效，但在PAH患者臨床應用受限，可能與大鼠模型是急性發病，而人類PAH是逐漸發病還不能完全與機體內環境一致有關。

四、SGLT-2i在阻塞性睡眠呼吸暫停中的應用

阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnoea，OSA)通常與代謝紊亂有關，如2型糖尿病和肥胖患者，并可能導致心血管事件。容易合并糖尿病的原因，其一是缺氧、高碳酸血癥激活OSA患者自主神經系統，使大量的兒茶酚胺釋放，導致胰島素抵抗；其二是慢性缺氧復氧時可以增加線粒體活性氧(reactive oxygen species，ROS)濃度[30]，加重糖尿病微血管和大血管并發癥[31]。一項隨機對照試驗研究證實SGLT-2i對T2DM合并OSA的患者有益，涉及36例T2DM合并OSA的患者[32]隨機分為達格列凈組和二甲雙胍組，治療24周，結果達格列凈組較二甲雙胍組睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)降低、血氧飽和度升高(P<0.05)，證實SGLT-2i可顯著降低AHI和改善睡眠時的低氧血癥。Shinya等一項前瞻性、開放、單組、多中心試驗，用達格列凈連續24周治療肥胖合并2型糖尿病的OSA患者，結果表明達格列凈可以改善氧飽和指數(P=0.017)[33]。Sawada等在一項18例OSA伴T2DM的回顧性研究中，評價使用SGLT-2i抑制劑前后指標變化情況，結果表明AHI從每小時31.9±18.0降低到18.8±11.5(P=0.003)，體重和BMI明顯下降。因此，SGLT-2i對OSA患者有潛在的治療價值，總之SGLT-2i對OSA有效的可能的機制有①SGLT-2i可以增強脂肪酸β-氧化相關蛋白的脂解[34]，從而減輕體重，對OSA有良好的療效；②SGLT-2i可以抑制交感神經從而改善OSA相關的心血管和腎臟相關疾病[35]；③SGLT-2i可以通過刺激Na+-K+泵使Na+進入血管內，從而增加紅細胞壓積(Ht)[36]，從而改善OSA的缺氧情況；④SGLT-2i抑制近曲小管中葡萄糖的重吸收，血清中用于代謝的葡萄糖減少，內源性二氧化碳產生減少，二氧化碳的潴留得到緩解[37]，改善OSA患者的高碳酸血癥。有證據證明當患者合并心腎并發癥時，SGLT-2i也可以在減緩慢性腎臟疾病進展和心血管事件中發揮作用[38]。一項涉及7010名參與者中391人合并OSA的研究[39]，隨機分為恩格列凈組和對照組，結果表明恩格列凈組除可以降低糖化血紅蛋白、體重、收縮壓，更重要的是顯著降低心血管、腎病事件，可能減少發生OSA的風險。目前還沒有批準治療OSA的藥物，SGLT-2i治療OSA旨在減少其并發癥發生的頻率。

五、其他呼吸系統疾病

SGLT-2i通過緩解肥胖誘導的氣道高反應性和纖維化，有利于哮喘患者[40]。此外，SGLT-2i有利于改善患者肺水腫癥狀，可能與該類藥物減少心力衰竭事件的作用有關。一項Meta分析納入了9項大型隨機對照試驗表明[41]，SGLT-2i組與安慰劑相比，SGLT-2i組顯著降低了哮喘(RR 0.57, 95%CI0.33～0.995;I2=0%;P=0.048)和肺水腫(RR 0.51, 95%CI0.29～0.88;I2=8.8%;P=0.017)的發病率，將使SGLT-2i可應用于肺部多種疾病。

小 結

目前SGLT-2i是新近研發的一種新型降糖藥物，多項臨床研究顯示，除了可以控制血糖、改善心、腎功能作用之外，而且對呼吸系統疾病有一定的治療作用，進一步研究發現SGLT-2i在COVID-19、肺腫瘤、肺動脈高壓、阻塞性睡眠呼吸暫停等呼吸系統疾病中具有一定的療效，其機制涉及降糖機制以外的多種效應。隨著相關循證醫學研究深入開展，SGLT-2i在相關呼吸系統疾病的有效性及安全性將進一步得到驗證，有可能為呼吸系統疾病患者提供新的治療選擇。