吸煙相關性間質性肺疾病研究進展

羅干 倪吉祥 楊玉婷 徐彪

作者單位：443000 湖北 三峽，三峽大學人民醫(yī)院/宜昌市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科

長期以來，吸煙往往被認為與慢性阻塞性肺疾病及肺癌關系密切。但近年來，人們對煙草成分導致肺損傷機制的認識不斷提升，伴隨著對吸煙相關性間質性肺疾病的認識也在不斷發(fā)展。在這類相關疾病(表 1)中呼吸性細支氣管炎伴間質性肺疾病、脫屑性間質性肺炎、肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、急性嗜酸性粒細胞性肺炎的相關機制與吸入煙草有明確清晰的關聯(lián)。但對吸煙相關性肺間質纖維化、肺纖維化合并肺氣腫綜合征以及結締組織引起相關的間質性肺疾病的作用和機制尚不明確。在這篇綜述中我們將重點關注吸煙介導肺損傷的機制以及這些疾病的臨床表現(xiàn)、影像特征、病理特點及預后。

表1 與吸煙相關的間質性肺病

吸煙介導的肺部炎癥和纖維化。

眾所周知，香煙中含有多種有害化學物質(特別是尼古丁、煤焦油、一氧化碳)，是導致呼吸道和肺部病理變化的重要危險因素[1]。香煙煙霧中的反應性氧化劑、尼古丁和其他毒素，誘導上皮細胞和內皮細胞活化，通常分泌多種炎癥細胞因子和趨化因子，這些細胞因子和趨化因子誘導免疫細胞過度聚集進入各種肺組織，包括小氣道和大氣道以及肺實質[2]。根據現(xiàn)有研究表明，煙草煙霧在小氣道病理過程中的作用已有詳細記載[3]。尼古丁作為一種在香煙中發(fā)現(xiàn)的主要化學物質，它能促進肺泡上皮和血管內皮的損傷，還能誘導 TGF-β1 的產生和釋放,也能增強炎癥細胞(巨噬細胞、中性粒細胞)的聚集(圖 1)和活性氧的產生，而且對成纖維細胞和肌成纖維細胞產生相關基質(包括膠原蛋白、纖連蛋白和彈性蛋白)至關重要[4-5]。由香煙煙霧其他成分直接誘導的血小板衍生生長因子(plateletderived growth factors，PDGF)能促使成纖維細胞和肌成纖維細胞增殖，因此它可通過增加產生基質蛋白的細胞數量來增強 TGF-β1的效應[6]。近年來對吸煙引起彌漫性肺部疾病患者的肺活檢組織，進行免疫組化研究顯示TGF-β1和PDGF 表達均上調,提示這些細胞因子在纖維化演變中起關鍵作用[7]。眾所周知，端粒是執(zhí)行染色體穩(wěn)定性的特殊核苷酸重復序列。當人體進行正常的有絲分裂時，端粒長度隨著細胞分裂而逐漸縮短，當達到相應的長度時，會激活持續(xù)性DNA損傷反應，進一步導致細胞凋亡[8]。p53是在衰老細胞中表達的一種抑癌基因，一般處于失活狀態(tài)，當應激反應導致DNA損傷時，p53相應磷酸化激活周期性依賴蛋白激酶抑制因子p21的表達上調，繼而觸發(fā)細胞凋亡[9]。這一現(xiàn)象已在 IPF 的肺泡上皮細胞和外周血細胞中得到描述[7]。

圖1 尼古丁刺激導致炎癥細胞的募集nAchR-煙堿乙酰膽堿受體

呼吸性細支氣管炎-間質性肺炎

1974年Dennis Niewoehner[10]等人首次將呼吸性細支氣管炎(respiratory bronchiolitis,RB)描述為因吸煙所誘發(fā)的特殊病理表現(xiàn)，他觀察到這種病變是由遠端氣道及支氣管周圍肺泡中巨噬細胞(含有色素沉著)聚集所引起。呼吸性細支氣管炎在吸煙者很常見，通常無臨床癥狀。因其他原因接受肺活檢的吸煙者中，達到89%的病例多為偶然發(fā)現(xiàn)[11]。肺功能絕大多數呈輕度通氣功能障礙[12]。胸部CT僅僅表現(xiàn)為支氣管周圍間質纖維化。若影像學上纖維化病變特征異常明顯，那么呼吸性細支氣管炎就會伴有間質性肺疾病(respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease，RB-ILD)，這就可能導致臨床癥狀的出現(xiàn)。RB-ILD 患者通常有超過30年的吸煙史。通常發(fā)生在30～60歲之間，男性患者居多。根據國際流行病學報告數據顯示，在間質性肺炎病例中RB-ILB的發(fā)病率為2%～13%[11, 13]。與許多彌漫性肺部疾病一樣，臨床表現(xiàn)主要是非特異性的，包括慢性咳嗽和呼吸困難[13]。

RB-ILD病變范圍相比之下更為廣泛，病變位置可達肺間質及導致肺泡炎性浸潤。組織病理學上，呼吸性細支氣管和肺泡管內存在褐色色素巨噬細胞，與輕度支氣管周圍間質增厚有關，這種增厚是由成纖維細胞、膠原沉積和單核細胞浸潤共同引起的[13]。常見的表現(xiàn)還包括細支氣管及周圍肺泡纖維化，這種纖維化，會拉伸相鄰的肺泡間隔，導致小葉中央型肺氣腫[13-14]。幾乎所有臨床表現(xiàn)為慢性病程，肺部聽診可為正常，也可聽及吸氣相呼吸音。有文獻報道杵狀指表現(xiàn)并不常見，但當并發(fā)杵狀指后，需警惕肺癌發(fā)生的可能性[15]。盡管 RB-ILD 具有細支氣管擴張的表現(xiàn)，但肺功能檢查通常顯示混合性通氣功能障礙，但主要是限制性功能缺陷，一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity ,DLCO)輕度至中度減少[13]。然而，在患有彌散性血管內凝血的患者中，一氧化碳彌散功能可能會嚴重降低。因此，糖尿病周圍神經病變患者可能會死亡，但在 ILD (interstitial lung disease)患者中沒有相關死亡的描述[16]。RB-ILD典型的高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)包括小葉中央型毛玻璃樣結節(jié)、斑片狀毛玻璃樣陰影(ground-glass opacity,GGO),支氣管壁增厚和毛玻璃樣衰減區(qū)[13-14]。

目前RB-ILD 的預后多數較為良好，這種疾病通常有一個穩(wěn)定的病程，無需特殊治療，戒煙是首要且最重要的治療干預方式。盡管可以延長疾病生存期，但無論當前的干預治療效果如何，在長期的隨訪中都可以觀察到臨床預后和生理改善是延遲的。在 Portnoy[17]等人的長期隨訪研究中，75%的患者存活了 7年以上，但臨床預后表現(xiàn)良好和生理功能改善的患者分別只有占28%和10.5%。小型回顧性觀察研究顯示，皮質類固醇治療偶爾會改善癥狀，但只有在肺功能明顯功能障礙的情況下才應考慮使用；盡管在使用皮質類固醇和其他免疫抑制劑進行了治療后，但仍有一些患者的臨床生理參數可能會惡化[13, 17]。在皮質類固醇治療和戒煙后的HRCT隨訪中，顯示43%的患者支氣管壁增厚、小葉中央型結節(jié)和磨玻璃樣病變程度較前明顯下降[18]。

脫屑性間質性肺炎

脫屑性間質性肺炎(desquamativeinterstitial pneumonia，DIP)最初是由Averill Liebow[19]博士等人在 1965 年提出描述，他們認為DIP 是一種獨特的間質性肺炎，其特征是上皮細胞脫屑和不同程度肺泡填充。現(xiàn)已認識到巨噬細胞對肺泡空間的均勻填充是彌散性肺損傷的組織學標志，低倍鏡下觀察，最主要的表現(xiàn)是彌漫性及均勻性地肺部受累[20]。90%的DIP患者與吸煙有關，在極少數情況下，與其他外部疾病、自身免疫性疾病、感染或藥物攝入相關[11]。75%的患者有粉塵或煙霧暴露史，92%的病例記錄了特定類型的顆粒暴露。這些發(fā)現(xiàn)表明DIP與暴露于某些顆粒物之間存在關聯(lián)[11]。

脫屑性間質性肺炎通常好發(fā)于40～60歲男性，男女比例為2:1。報告病例中的吸煙率高達60%～87%[21]，與RB-ILD一樣，臨床表現(xiàn)為非特異性，如咳嗽、活動后氣喘等癥狀，但與之不同的是，超過50%的患者出現(xiàn)杵狀指。體檢發(fā)現(xiàn) 60%的患者肺部出現(xiàn)吸氣性啰音。限制性通氣功能障礙和DLCO減少是判斷疾病嚴重程度的重要指標[22]。組織病理學上，彌漫在 DIP患者肺泡中的大量巨噬細胞非常類似于 RB-ILD中出現(xiàn)的巨噬細胞，然而，DIP 可以在組織學上與 RB 相區(qū)別[20]。DIP組織病理學的主要特征是肺泡腔被巨噬細胞彌漫性填充，肺泡間隔彌漫性增寬，表現(xiàn)為纖維化非特異性間質性肺炎(non-specific interstitial Pneumonia，NSIP)模式。這些巨噬細胞與肺泡內的肺腺泡一起廣泛分布，通常含有不同程度的淺棕色色素，巨噬細胞胞漿內可見細粒鐵顆粒，多核巨細胞內可見嗜酸性粒細胞和淋巴樣聚集物[20-22]。相比之下，脫屑性間質性肺炎往往具有更大程度的淋巴濾泡和嗜酸性粒細胞浸潤。在常見的間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)中發(fā)現(xiàn)的成纖維細胞病灶、蜂窩狀是脫屑性間質性肺炎中缺乏的顯著特征[21]。DIP 患者胸部 CT 表現(xiàn)為雙肺散在的磨玻璃影，內部可見多發(fā)的薄壁囊狀影。在下葉分布更明顯，由于缺乏細支氣管中央型分布，通常形成馬賽克狀衰減[21，23]。

研究表明DIP的發(fā)展終向比IPF好，10年生存率>70%，盡管它的預后可能比 RB-ILD 差，并且可能隨著持續(xù)性吸煙而進展[21]。主動和被動避免接觸煙草是治療的基礎。戒煙可使大約 20%至 50%的患者獲得臨床改善。在患者隨訪期間，非吸煙者的平均生存期為8.8年，吸煙者的平均生存期為7年[21]。全身性皮質類固醇給藥的方式通常會維持病情穩(wěn)定，但是很少改善癥狀。在長期治療的情況下，可以考慮與環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤免疫抑制劑聯(lián)合使用來減少類固醇的消耗[21-22]。然而，總體而言，關于 DIP 藥物治療效果的證據很少，大多數基于回顧性觀察研究和病例報告。如果滿足所有篩選標準，肺移植可能是一種選擇[24]，肺移植可使生存時間平均延遲5年[7]。

肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥

肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥(pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH)是一種以肺中CD1樹突細胞多克隆積聚為特征的疾病。好發(fā)于20至40歲的年輕人，男女患病比率無明顯差異。吸煙是成年人患這種疾病的最大危險因素。據報道，至少有90%的PLCH患者有吸煙史，更重要的是這種疾病會影響到二手煙接觸史的人[25]。雖然疾病的確切機制尚不清楚，但很可能 PLCH 代表了一種髓樣腫瘤，在大多數情況下表現(xiàn)為由吸煙引起的炎癥特性。雖然提出的 PLCH 發(fā)病機制是涉及淋巴細胞和免疫細胞的免疫反應，但激活細胞增殖的吸入性抗原似乎存在于煙草煙霧中[25-26]。在小氣道持續(xù)存在的肺郎格漢斯細胞(Langerhans cells，LCs)很可能是第一個致病因素[27]。吸煙可通過多種途徑實現(xiàn)這一點。香煙煙霧促進呼吸道上皮細胞產生相應細胞因子。還能促進呼吸道黏膜對吸入性抗原的反應，來增強樹突狀細胞對感染因子和過敏原的激活. 還通過誘導細胞反應蛋白促進樹突狀細胞的存活[27-28]。現(xiàn)在已經揭示了吸煙對影響細胞周期途徑突變的識別這條通路，包括 BRAF-V600E 突變(在高達 50%的 PLCH 病例中被識別)和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)，這可能解釋了在某些個體戒煙后仍可觀察到疾病進展[28]。

咳嗽和呼吸困難是最常見的表現(xiàn)特征，盡管高達四分之一的患者可能無癥狀.但三分之一的患者可能有全身性體質癥狀，如體重減輕、發(fā)熱、盜汗和厭食，這為進一步檢查以診斷隱匿性惡性腫瘤提供了線索。PLCH和其他惡性腫瘤之間的聯(lián)系已經得到相關描述，其發(fā)生率從兒童的2.6%到成人的32%之間[26]。在一項大型隊列研究中，單系統(tǒng)疾病和多系統(tǒng)疾病分別占患者的50%。在多系統(tǒng)疾病患者中，約15%的患者涉及危險器官[29]。約 15%的患者出現(xiàn)自發(fā)性氣胸，其中一些是復發(fā)性的。患有胸部以外疾病可能會出現(xiàn)與皮膚、淋巴結、垂體或骨質受累有關的癥狀[30-31]。骨骼是最常見的受累系統(tǒng)，大約80%的PLCH患者存在骨骼病變[26]。除了肺實質受累外，肺血管受累導致的肺動脈高壓在晚期原發(fā)性肺動脈高壓患者中似乎相對常見。肺功能檢測在疾病早期可為正常，也可表現(xiàn)出阻塞性、限制性、混合性通氣功能異常。大多數患者的胸片通常是非特異性，表現(xiàn)雙側小結節(jié)或網狀結節(jié)浸潤。在晚期疾病中，以囊性改變和過度膨脹為主[14, 30]。當結合吸煙史和HRCT掃描的特征性影像學改變，可以對 PLCH進行臨時診斷[24]。雖然確診需要肺活檢，但對于無癥狀或癥狀輕微的患者，尤其考慮治療方式是戒煙的患者，肺活檢并不是強制性的。在需要確診的情況下支氣管鏡檢查可能有助于診斷。在支氣管肺泡灌洗液中檢查出大于5%的 CD1a 陽性染色細胞(一種特異性的淋巴細胞標記物)，可考慮 PLCH，但特異性相對不高。 PLCH的組織病理表現(xiàn)隨著時間的推移而演變，因為該疾病存在于細胞性疾病到纖維化疾病的范圍內。當朗格漢斯細胞被激活時，它們聚集在終末和呼吸細支氣管周圍。隨著時間的推移，朗格漢斯細胞、嗜酸性粒細胞、漿細胞、淋巴細胞、多形核中性粒細胞和色素細胞的聚集在小氣道周圍,形成彌散的細小支氣管中央型結節(jié)。光學顯微鏡顯示肉芽腫樣結節(jié)主要由朗格漢斯細胞組成，鏡下表現(xiàn)為典型的蒼白細胞質和腎形細胞核，其特征為CD1a 抗原或朗格林染色陽性，然而，伴隨嚴重的肺動脈高壓和彌散功能障礙可能會妨礙進行肺活檢[7, 25-26, 28, 30]。

PLCH 預后相對較好，特別是對于能夠戒煙的人。在診斷肺功能時測定結果顯示正常或輕度減少的患者通常長期表現(xiàn)良好。回顧性分析顯示經肺活檢證實的疾病患者的 5 年生存率為 74.6%，10 年生存率為 63.9%.對于難治性或進行性 PLCH 患者，一些基于小樣本的療效證據，已經使用了其他療法(皮質類固醇、免疫抑制劑和化療)[28]。Grobost[32]等人還報告了一系列接受克拉屈濱治療的進行性PLCH患者的改善結果(呼吸困難改善和一秒用力呼氣容積增加)。在晚期疾病中，應考慮肺移植。即使仍有20%的復發(fā)機會，PLCH 患者在肺移植后的表現(xiàn)往往令人滿意，移植后 10 年存活率幾乎為 50%[28, 30]。

急性嗜酸性粒細胞性肺炎

急性嗜酸性粒細胞性肺炎(acute eosinophilic pneumonia，AEP)是一種急性呼吸系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為彌漫性肺浸潤、低氧性呼吸衰竭、支氣管鏡下肺泡灌洗液嗜酸性粒細胞增多(支氣管鏡檢查顯示，在沒有寄生蟲感染、特應性反應或哮喘的情況下，嗜酸性粒細胞超過 25%)[31]。在許多情況下，AEP的病因仍不清楚。但幾項研究提出吸煙可能與AEP發(fā)病機制相關。Hiroshi[33]等人通過對33名患者在AEP發(fā)作前的吸煙習慣做出了詳細記錄，并進行了相關煙霧激發(fā)試驗，證明了吸煙是AEP發(fā)展的一個潛在病因，特別是吸煙習慣的改變。即使是短期被動吸煙也會導致AEP。大多數AEP患者年齡約30歲，男性為主，占60%。2/3 AEP患者目前都是吸煙者[34]。根據三項研究記錄了[35]AEP患者的詳細吸煙史，顯示80%的患者在AEP發(fā)病前有不到兩個月的吸煙史。此外，4%的患者在AEP發(fā)病前重新吸煙或增加吸煙量[36]。導致 AEP 病的原因還有很多，包括感染、藥物反應和免疫性疾病[32]。嗜酸性粒細胞是骨髓來源的細胞，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。它們普遍暴露于外部環(huán)境中，可作為對寄生蟲、真菌和其他生物體侵入的有效防御。除了直接損傷組織細胞能力之外，這些嗜酸性粒細胞顆粒的成分也可導致肥大細胞功能的上調、T 細胞增殖、血管通透性增加和平滑肌收縮.因此，盡管它們作為一種有效的防御手段，但嗜酸性粒細胞異常增殖和活化可導致廣泛的組織損傷[31-32]。

在嗜酸性粒細胞引起組織損傷的同時，可伴隨血液和蛋白質流出至組織間隙。組織學上，這一過程會引起彌漫性肺泡損傷及肺泡嗜酸性粒細胞明顯浸潤。急性AEP患者的肺組織病理學標本可見肺實質有密集的嗜酸性粒細胞浸潤區(qū)，伴有彌漫性肺泡損傷的疊加改變。嗜酸性粒細胞可見于肺泡和間質內。其他特征包括嗜酸性膿腫、肺泡中有組織的纖維蛋白滲出物、2型肺泡細胞增生[11, 30- 31, 37]。胸部 CT 上的主要表現(xiàn)為雙肺斑片狀實性病變和磨玻璃樣改變、大多數患者有小葉間隔增厚，約一半患者有胸腔積液的表現(xiàn)[7, 35]。診斷標準在不同來源之間有所不同，但通常包括急性發(fā)熱性疾病、低氧性呼吸衰竭、胸片上彌漫性肺泡和/或間質性混合表現(xiàn)、嗜酸性粒細胞含量>25%、排除感染性病變[31, 36]。盡管支氣管肺泡灌洗液顯示嗜酸性粒細胞百分比較高，但外周血嗜酸性粒細胞計數通常是正常的.因此排除感染性病變很重要[38]。

AEP 患者對皮質醇有快速的療效反應，大多數患者在 24 至 48 小時內有顯著的臨床改善。影像學表現(xiàn)及肺功能異常在一個月內得到改善。雖然皮質醇的最佳劑量目前尚不確定，但對于呼吸衰竭患者，靜脈注射甲基潑尼松劑量為每6小時60至125毫克，直至癥狀改善后開始口服潑尼松[7, 35, 39]。回顧性研究表明，2%～67%的病例需要短期支持性通氣，這取決于該疾病的風險組合性[35]。研究表明，短期療程口服小劑量潑尼松足以治療無呼吸衰竭的患者[39]。

與吸煙相關的其他臨床病理綜合征

一、吸煙相關性特發(fā)性肺間質纖維化

吸煙相關性特發(fā)性肺間質纖維化(smoking-related interstitial fibrosis，SRIF)是一種相對較為新穎的概念。主要在病理學家中獲得了突出地位，盡管它可能在早期被描述為不同的術語，如“伴有纖維化的呼吸性細支氣管炎”或“與纖維化相關的間質性肺病”[40]。Katzenstein[41]等人將SRIF 描述為慢性間質性纖維化的一種獨特形式。根據病理學標本的各種小型研究顯示，肺部 SRIF 相關變化的發(fā)生率在 14%至60%之間，但在重度吸煙者中發(fā)生率明顯增加[41]。

吸煙相關性間質性纖維化的HRCT上最常見的表現(xiàn)為雙側小結節(jié)浸潤和磨玻璃樣改變。但在某些病例中，SRIF在HRCT 具有獨特的影像學表現(xiàn)，包括上葉肺氣腫和靠近胸膜下病灶，有時伴有網格狀結構改變[37]。組織病理學上，SRIF表現(xiàn)為與肺氣腫和RB相關的透明間質纖維化。增厚的肺泡間隔內可見致密的嗜酸性膠原沉積，通常伴有混合的增生性平滑肌束[41]。肥大的平滑肌束可伴隨纖維化，但纖維化僅限于胸膜下和支氣管周圍間質。SRIF與UIP的透明嗜酸性膠原沉積表現(xiàn)不同，它可使肺泡間隔不同程度增厚，并擴大肺氣腫和RB的間隙。肺泡間隔增厚在低倍鏡下很容易發(fā)現(xiàn)，它往往分布于肺氣腫相關的近胸膜下實質中，但也可以在其他實質中發(fā)現(xiàn)，包括小葉中心和與肺氣腫無明顯關聯(lián)的隨機區(qū)域[37, 41-42]。僅在少數患者中報道了肺功能測定，顯示肺容量保持不變，1 秒內用力呼氣量減少，并且一氧化碳彌散功能不成比例地相對性減少[42]。

鑒于公開研究的SRIF患者數量少，隨訪時間短，因此對SRIF的進展知之甚少。但目前所有研究都記錄了隨著時間推移，病程總體上趨于穩(wěn)定，雖然一些患者可能表現(xiàn)出阻塞性通氣障礙，但臨床癥狀一般輕微，相對來說SRIF的自然發(fā)展病史可能比其他纖維化肺疾病更有利[7, 18]。在大多數患者中，SRIF是在因其他原因切除的肺組織中偶然發(fā)現(xiàn)的。Katzenstein[41]等人研究的9名患者，平均年齡65歲，目前都為吸煙者或曾經是吸煙者，吸煙者年限平均48年。五名男性和四名女性臨床表現(xiàn)及病理變化沒有出現(xiàn)性別差異，SRIF引起的特定癥狀也沒有發(fā)生任何變化。9名患者中有6名肺功能檢查發(fā)現(xiàn)輕至中度阻塞性通氣功能障礙，4名患者出現(xiàn)彌散能力輕至中度下降。所有患者術后平均隨訪16個月均存活，無一例出現(xiàn)進行性呼吸障礙。

二、肺纖維化合并肺氣腫綜合征

肺氣腫和吸煙之間的聯(lián)系已被充分證實。然而，當肺氣腫和肺纖維化在同一個患者中共存時，它代表了一種稱為肺纖維化合并肺氣腫的獨特綜合征(combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE)。隨著研究深入發(fā)現(xiàn)，CPFE 越來越被認為是吸煙者中的一個獨特的實體，不再被認為是代表纖維化之上的肺氣腫[43]。CPFE綜合征在大量吸煙史男性患者中常見，吸煙史超過40包/年。中位生存期在2.1至8.5年之間，而5年生存率介于38%～55%[44]，幾乎是IPF的兩倍，但與單純肺氣腫患者相比，總生存率更差[43]。在肺部CT發(fā)現(xiàn)肺纖維化和肺氣腫改變的個體中，患病率從18.8%到50.9%不等，所有病例均為男性吸煙者[45]。

由于肺氣腫的通氣功能與肺容量和肺順應性增加相關以及肺纖維化具有相反的生理效應，所以肺功能測試結果通常顯示正常或一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)相對正常，但肺對一氧化碳的彌散功能嚴重降低[43]。此外，CPFE 患者的肺動脈高壓出現(xiàn)率更高，診斷時若出現(xiàn)肺動脈高壓，則預示著總生存率降低。與單純肺氣腫或IPF患者相比，CPFE患者的肺癌發(fā)生率可能更高。1 項研究表明，CPFE 患者的肺癌發(fā)病率為 42%，而先前的研究表明，肺氣腫患者的發(fā)病率約為 14%，肺纖維化患者的發(fā)病率約10%至15%(表 2)。對于CPFE而言，間質纖維化的組織病理學表現(xiàn)最常見于UIP，在少數報道的病例中為NSIP[16, 43]。胸部HRCT上CPFE的定義為上葉為主的小葉中央型肺氣腫改變，下葉為主的彌漫性肺實質病變伴網格狀改變，常表現(xiàn)為蜂窩樣病變、牽拉性支氣管擴張[42-44, 46]。

表2 肺纖維化合并肺氣腫基本特征

CPFE 的治療與單純肺氣腫或肺纖維化的患者相似，患者均應停止吸煙，并長期評估氧療的適應癥，并篩選出適合肺移植的患者。通常情況下，肺功能指標下降率在單純纖維化患者和CPFE患者之間有所不同。CPFE患者FVC和DLCO隨著時間推移下降較慢，相對于IPF患者不同，IPF患者的FEV1/FVC比率增加，CPFE患者的這一比率可能會降低。雖然在IPF中FVC、DLCO每年下降率是疾病生存率的獨立預測因子，但CPFE患者的生存率與FEV1的下降密切相關[43, 46]。預后主要是由肺動脈高壓決定，肺動脈高壓發(fā)生在47%的CPFE患者中，并且與第1年內60%患者死亡率相關[44-46]。

總 結

吸煙會導致呼吸道和肺實質的多種變化。除了對肺泡壁的破壞導致肺氣腫之外，還能通過多種內源性和外源性生長因子共同促進纖維化環(huán)境的產生，以此揭露吸煙是誘導這些疾病產生的關鍵因子。RB-ILD、DIP、PLCH、AEP、SRIF、CPFE組成的疾病譜統(tǒng)稱為吸煙相關性間質性肺疾病(表 3)，我們需從臨床表現(xiàn)、組織病理、影像特征等多方面入手進一步研究這些疾病的關聯(lián)。因此，無論 ILD 屬于哪種類RB-ILD：呼吸性細支氣管炎-間質性肺炎；DIP：脫屑性間質性肺炎；PLCH：肺朗格漢斯細胞組織細胞增多癥；AEP：急性嗜酸性粒細胞性肺炎；SRIF：吸煙相關性特發(fā)性肺間質纖維化；CPFE：肺纖維化合并肺氣腫綜合征型，當我們對其他潛在療法的作用不斷深知時，戒煙仍然是這類疾病患者的主要且首要的建議。

表3 吸煙相關性間質肺疾病比較