基于腸道菌群探討從脾論治2型糖尿病并骨質疏松癥*

王晶，王曉暉，馬歡歡，王亞萍

1 甘肅中醫藥大學 甘肅蘭州 730000

2 甘肅省中醫院 甘肅蘭州 730050

隨著老齡人口數量的加劇，糖尿病（diabetes mellitus，DM）和骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是中老年人群最為多見的兩種慢性代謝性疾病，對患者的身體健康及生活質量構成威脅。研究人員發現[1]，DM與OP的發病機制之間有著某種聯系，有時侯會同時發生，而有時侯會以因果關系而出現。長期處于高糖狀態會對骨骼的微觀結構構成破壞，進一步導致OP的發生[2]。流行病學表明[3]，1/2～2/3的DM患者會伴有骨密度降低，同時并發OP者可達到50%以上。糖尿病性骨質疏松癥（diabetes osteoporosis，DOP）是以糖尿病為基礎，在其生理病理變化過程中發生的以單位體積骨量減少、骨強度降低及骨折風險增加為特點的代謝性骨病，是糖尿病常見的慢性并發癥之一[4]，T1DM與T2DM患者骨折風險均增加，其中T2DM患者發生脆性骨折風險增加1.4～1.7倍[5]，骨密度（bonemineral density，BMD）值與T2DM持續的時間和血糖控制程度呈負相關[6]。T2DM患者骨折后更容易發生感染、壓瘡、傷口愈合緩慢及肺栓塞等意外，而使致殘率、致死率明顯升高。目前現代醫學對于DOP的治療缺乏標準的方案，臨床多以控制血糖配合調節骨代謝藥物分開診治，忽略DM與OP的內在聯系，使得療效不確切，不良反應多等缺陷。腸道菌群失衡會引起各種代謝類疾病，大量研究表明T2DM及OP患者的腸道菌群數量、種類發生改變，而當改善腸道菌群結構，血糖得以控制，骨密度得以增高。而運用健脾法可促進腸道益生菌生長、降低致病菌豐度，還可保護腸黏膜、調節機體免疫力，進而維持腸道菌群的穩態。故本文通過闡明腸道菌群、2型糖尿病性骨質疏松癥、脾虛三者關系，以期為臨床治療DOP提供新的思路。

DOP與腸道菌群的相關性

1 T2DM與腸道菌群的相關性

研究發現[7]90%的T2DM患者腸道菌群結構比發生了改變，血糖值的升高影響腸道內有益菌和致病菌的分布。Sushrut[8]等證實，與正常健康人相比，T2DM患者腸道中的有益菌群如丁酸鹽生產菌的豐度和分布減少，而擬桿菌屬等致病菌比例增加。腸道菌群失調誘發2型糖尿病的機理復雜，尚無統一說法，目前可能的機制有短鏈脂肪酸（SCFA）說、膽汁酸說、脂代謝紊亂、內毒素說等[9]。除此之外，丙酸咪唑、琥珀酸等腸道微生物的發酵產物也被證明與機體胰島素抵抗作用相關，進而導致T2DM的發生[10-11]。腸道內微生物的穩態在一定程度上可以控制血糖水平，促進組織對葡萄糖的利用，提高胰島素敏感性，降低T2DM的發病率。因此，臨床可以通過多種途徑影響腸道菌群變化，以此治療2型糖尿病。

2 骨質疏松癥與腸道菌群的相關性

機體成骨細胞、破骨細胞及其所處的微環境共同參與骨代謝，腸道微生物成為改變骨礦物質密度的潛在新靶點。KE Scholz-Ahrens等[12]研究結果表明丁酸梭菌、雙歧桿菌等腸道益生菌可產生短鏈脂肪酸，促進鈣、磷在腸道內溶解，利于機體對鈣的吸收。Sjogren等[13-14]在觀察普通小鼠和無菌小鼠骨量的研究中發現，與對照組相比，菌群缺乏組小鼠骨量增加，而體內的CD4+ T細胞、TNF-α和破骨細胞前體細胞（CD4/GR1）的水平相對較低，表明菌群缺乏組的小鼠骨量增加與破骨細胞數量減少相關；隨后對無菌小鼠進行腸菌移植，檢測其骨髓發現CD4+ T細胞和破骨細胞前體細胞的生成速率增加，而骨量比之前面有所下降，提示無菌小鼠主要是通過抑制破骨細胞形成、減少骨吸收來使體內骨量增加。腸道菌群可通過免疫機制、內分泌、腦腸軸以及代謝產物對宿主產生直接或間接的調控作用，影響機體骨代謝[15]。

3 DOP與腸道菌群的相關性

大量研究結果顯示T2DM患者的腸道菌群處于明顯失衡狀態，與正常人的腸道菌群相比，有益菌的豐度下降，機會致病菌數量增多，促進炎癥反應、胰島素抵抗和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）減少，進一步影響機體骨代謝過程，導致或加重骨質疏松[16]的發生。劉武[17]也通過回顧性研究發現，二甲雙胍聯合鮭魚降鈣素使DOP患者的骨密度升高，腸道菌群分布發生改變，血清IGF-1分泌水平增加。因此，臨床可通過增加腸道益生菌數量，或菌群移植來提高機體骨細胞代謝，增大骨密度從而降低骨質疏松危險，或許可以成為臨床治療DOP的新思路。

從脾論治DOP理論內涵

傳統古籍中對“糖尿病性骨質疏松癥”病名并未有詳細的記載，現代中醫醫家根據其臨床表現將其歸于“消渴”并“骨痿”的范疇，為消渴病主要慢性并發癥之一[18]，其病位雖在骨骼，但與肝脾腎三臟密切相關，尤以腎為重。腎主骨生髓，腎精充足是人體四肢百骸強健有力的基礎，腎虛則筋骨肌肉失于濡養而百病始生。《素問·五臟生成篇》曰：“腎之合骨也，其榮發也，其主脾也。”故骨骼的強健有力源于先天腎精的滋養，同時依賴于后天脾胃正常的氣血運化功能。脾和腎在生理上彼此影響，在病理上相互傳變，當二者關系失去平衡時可能會導致四肢肌肉筋骨的病變。明·李中梓在《醫宗必讀》中曰：“腎安則脾愈安也”“脾安則腎愈安也”，也闡明了脾與腎的密切相關性。

《黃帝內經·靈樞》云：“脾脆則善病消癉易傷”，消渴病機表現為陰虛燥熱，而脾虛貫通疾病的始終。當長期飲食不節、過食肥甘厚味而致脾胃升降運化失司，濕濁內阻，日久又可化熱。火熱怫郁，胃陰被灼，邪火殺谷，腐熟力亢進致消谷善饑，發為消渴。吳以嶺院士指出中醫“脾”應涵蓋現代醫學脾和胰腺的結構與功能，脾失健運，水谷精微運化失司而致消渴過程與現代醫學認識的[19]T2DM是由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗而引起血糖異常升高的病理過程尤為相似，故指出[20]消渴病雖以肺、胃、腎而分上、中、下三消，但皆與脾的病理變化有關。《素問·生氣通天論》云：“是故謹和五味，則骨正筋柔； 氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精”，《太陰陽明論》云 ：“脾病不能為胃行其津液，不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉。”骨骼強健有力離不開脾胃的正常運化。《脾胃論·脾胃勝衰論》寫到：“脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏無力，足為骨蝕，令人骨髓空虛”。一方面脾主四肢，化生氣血精津而榮養骨骼，若脾胃納運失常，氣血生化乏源，血不化精，精不化髓，髓不養骨而致骨骼脆弱無力，導致骨痿。另一方面脾虛則氣血無力運行，日久產生瘀血、痰濁等病理產物痹阻經脈，加重骨痿，故骨痿與腎水脾土病變密切相關。《素問·痿論篇》中提出的“治痿獨取陽明”理論同樣也為通過脾胃角度治療DOP提供理論依據。研究表明[21]脾虛會通過影響微量元素吸收、線粒體功能和胰島素樣生長因子1的表達而對骨質疏松的發生產生影響。

現代醫家越來越重視補益脾胃在DOP發生發展中的重要性，在臨床治療中多以補腎益精、健脾益氣為主要治則，取得了良好療效。王斌等[22]使用補腎健脾活血湯聯合阿侖膦酸鈉對86例DOP患者進行了16周治療，與對照組43例DOP患者相比，治療組DOP患者FPG、2hPG 和 HbA1c水平顯著降低，血清鈣及 BMD顯著增高，得出補腎健脾活血湯聯合阿侖膦酸鈉治療 DOP具有較高的療效及安全性，兩者不僅能提高其骨密度，同時還能改善患者臨床癥狀。姜德友教授研制的腎消康濃縮丸以補腎健脾為主，通過動物實驗證明[23]其可增加骨小梁數目，減少骨小梁斷端，改善骨小梁細薄脆弱的病理狀態，是治療DOP 的有效藥物。研究人員通過數據挖掘技術和關聯規則分析255味中藥治療DOP的用藥規律，發現以甘味為主的補腎健脾活血中藥在臨床中使用頻率較高[24]。健脾益氣類藥中藥能夠激活2型糖尿病小鼠骨骼肌中AMPK信號通路，上調葡萄糖轉運蛋白4（GLUT-4）含量、增加丙二酰輔酶A脫羧酶（MLYCD），從而改善胰島素抵抗情況[25]。

脾與腸道菌群的相關性

1 脾主運化與腸道菌群的消化功能

《濟生方·嘔吐論治》云：“蓋胃受水谷，脾主運化，生血生氣，以充四體者也，”首次提出脾主運化的概念。李東垣在《脾胃論》中記載道“飲食入胃，而精氣先輸脾歸肺，上行春夏之令以滋養周身，乃清氣為天者也。升已而下輸膀胱，行秋冬之令，為傳化糟粕轉味而出，乃濁陰為地者也”。說明飲食物的消化吸收和津液等精微物質的輸布離不開脾的運化功能。脾氣健運，則精、氣、血、津液充盛，水谷精微物質得以內布五臟六腑而外達四肢百骸，為人體活動提供基本的物質支持，稱為“脾為氣血生化之源”。與之相似，腸道菌群含有多種細菌，如乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌等，可合成多種維生素，促進食物的消化，加快腸道蠕動，分解有害物質，產生對身體有益的營養素和代謝產物[26]。

2 “脾為之衛”與腸道菌群的免疫功能

《難經》云：“脾者，中州也，其平和不可得見，衰乃見耳。”脾胃功能健旺，機體正氣得以滋養，抵御病邪能力隨之增強。研究表明[27]脾虛證與機體的免疫反應緊密聯系，包括特異性免疫應答和非特異性免疫應答。脾胃為“后天之本”，脾胃功能健旺也為后天的獲得性免疫奠定一定基礎。研究表明[28]腸道菌群具有驅動機體免疫系統發育成熟，協助機體對抗感染，維持免疫穩態等作用，也是維持腸道黏膜發揮免疫屏障作用的必要條件之一。正常狀態下腸道內微生物與宿主和諧共存，腸道黏膜發揮保護作用，若腸黏膜受損，腸道內炎癥因子增多，導致腸道微生態失衡。腸道菌群發生紊亂，NF-κB、環氧合酶2、前列腺素等相關信號通路被持續激活，通過多種途徑釋放促炎因子，誘導炎癥的發生[29]，形成惡性循環。

3 “中央土以灌四傍”與腸道菌群的調節機制

《素問·玉機真臟論篇》云“脾為孤臟，中央土以灌四傍”，脾胃為氣機升降之樞紐，陰陽變化之關鍵，是人體臟腑“穩態”調控的樞紐中心。中醫認為氣機升降運動正常人體臟腑氣血津液功能才能得以正常發揮，機體處于動態平衡中，這與機體維持正常的生命活動離不開腸道菌群的動態微觀生態平衡有許多相似之處[30]。腸道菌群還可通過宿主-菌群代謝、信號傳導、免疫-炎癥軸產物直接或間接調節遠端器官。多項研究表明，腸道菌群對抑郁癥患者的5-HT、GABA、DA等神經遞質有著明顯調節作用[31]。閆玉琴[32]基于肺腸軸理論，通過臨床觀察發現益氣通腑中藥灌腸治療老年AECOPD療效確切。

小 結

“消渴并骨痿”病位雖在骨，但脾腎與之關系密切，脾虛更是貫穿疾病的始終。肌肉所主在陽明，脾胃關系最為密切，脾虛則陽明胃失常，氣血陰陽不相順接，血無以化精，精無以化髓，髓無以充導致肌肉萎縮、身體消瘦，發為DOP。就現代醫學而言，腸道菌群紊亂也會導致DOP的發生，而通過補充益生菌或菌群移植能夠調節腸道菌群分布，調節膽汁酸代謝/短鏈脂肪酸代謝，改善機體骨代謝，降低發生骨質疏松風險。中醫理論中“脾”的功能特性與腸道菌群在機體中的作用有諸多相似之處，健脾類中藥復方可以提高腸道內益生菌比例。腸道菌群紊亂可能是中醫脾虛證重要的生物學基礎。基于腸道菌群、2型糖尿病并骨質疏松癥與脾之間的聯系，以中醫理論為依據，從腸道菌群的角度出發，以期為臨床從脾論治2型糖尿病并骨質疏松癥提供新思路。