慢性應(yīng)激與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展

奉新翔 金鑫 曠昕

（1 南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 麻醉科 湖南 衡陽 421001；2 永州市中心醫(yī)院麻醉科 湖南 永州 425000；3 南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院附屬南華醫(yī)院 麻醉科 湖南 衡陽 421001；4 南方醫(yī)科大學(xué)附屬龍華區(qū)人民醫(yī)院麻醉科 廣東 深圳 518109）

應(yīng)激指機(jī)體面對(duì)各種不利因素刺激所產(chǎn)生的一系列防御反應(yīng)，是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的一種內(nèi)部適應(yīng)機(jī)制[1]。應(yīng)激對(duì)生存至關(guān)重要，根據(jù)實(shí)際的應(yīng)激源及其影響的嚴(yán)重程度，應(yīng)激可能是有益的，也可能是有害的。應(yīng)激源暴露的持續(xù)時(shí)間和長(zhǎng)期性在決定其結(jié)果方面也起著重要作用。雖然機(jī)體可以迅速解決急性應(yīng)激的影響，并使其正常化，但當(dāng)它轉(zhuǎn)變成慢性時(shí)，應(yīng)激可能會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂個(gè)人的生理和心理平衡。對(duì)慢性應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的重復(fù)招募可導(dǎo)致內(nèi)部穩(wěn)態(tài)機(jī)制的累積性紊亂。慢性不可預(yù)測(cè)和無法控制的應(yīng)激源使機(jī)體處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，損害機(jī)體內(nèi)平衡，導(dǎo)致各種生理、心理疾病。慢性應(yīng)激通常與心血管疾病的發(fā)展以及抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)，特別是對(duì)易遭受應(yīng)激及其有害影響的個(gè)人[2]。近年來，慢性應(yīng)激對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響越來越為人們所關(guān)注。本文就慢性應(yīng)激與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 應(yīng)激反應(yīng)的生理機(jī)制

機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)是一系列動(dòng)態(tài)的連續(xù)過程，機(jī)制較為復(fù)雜，經(jīng)典的全身適應(yīng)綜合征學(xué)說將應(yīng)激反應(yīng)分為：警覺期、抵抗期以及衰竭期這三個(gè)階段[3]。經(jīng)典的應(yīng)激通路包括下丘腦垂- 體- 腎上腺軸（HPA）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）激活為主的兩種方式，幾乎動(dòng)員了機(jī)體全部的器官組織。其中下HPA軸的激活已被廣泛認(rèn)為是應(yīng)激反應(yīng)的主要生理機(jī)制之一[4]。它主要依賴于刺激下丘腦室旁核和垂體前葉分別釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），從而增加腎上腺糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生和全身釋放。然而，由于負(fù)反饋機(jī)制的功能減弱，與反復(fù)或慢性應(yīng)激相關(guān)的高糖皮質(zhì)激素水平也可能導(dǎo)致HPA 軸過度激活。此外，慢性應(yīng)激還伴隨著促炎性細(xì)胞因子的分泌增加，這會(huì)進(jìn)一步損害這些腦回路中的神經(jīng)元傳遞和可塑性。

常見的應(yīng)激源分為軀體性應(yīng)激源（各種物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激物）、心理性應(yīng)激源（挫折、恐懼、沖突、憎恨等）以及社會(huì)性應(yīng)激源（工作壓力、職業(yè)競(jìng)爭(zhēng)等）。急性應(yīng)激是指一種短期的適應(yīng)性狀態(tài)，相比之下，慢性應(yīng)激是一種長(zhǎng)期的疾病，已知與適應(yīng)不良反應(yīng)有關(guān)，慢性應(yīng)激意味著對(duì)身體機(jī)制產(chǎn)生有害影響。持續(xù)或長(zhǎng)期的應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致機(jī)體分泌某些激素或化學(xué)物質(zhì)，這表明身體處于持續(xù)的壓力狀態(tài)，并在各個(gè)方面影響重要器官，如大腦、心臟或肝臟，可能不利于機(jī)體的健康。在慢性應(yīng)激狀態(tài)之下，HPA 與SNS 的持續(xù)激活可使機(jī)體長(zhǎng)期暴露于高濃度的應(yīng)激激素環(huán)境之下，打破機(jī)體的穩(wěn)態(tài)和負(fù)荷能力，產(chǎn)生不良的反應(yīng)。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素（GC）是HPA 軸活動(dòng)的有效負(fù)調(diào)節(jié)因子，通過與不同組織中的受體結(jié)合，包括下丘腦、垂體和海馬。在這些基礎(chǔ)上，在暴露于壓力或任何可能改變身體內(nèi)環(huán)境平衡的條件下，會(huì)釋放不同的介質(zhì)，包括CRH 和GC（如皮質(zhì)醇），它們會(huì)激活大腦不同區(qū)域的受體，以確定大范圍的變化，從而導(dǎo)致行為改變。認(rèn)知能力是一種功能性變化，它被認(rèn)為是對(duì)應(yīng)激作出正確應(yīng)對(duì)的編碼。然而，當(dāng)這一點(diǎn)無法實(shí)現(xiàn)或壓力持續(xù)時(shí)將發(fā)生廣泛的改變，包括神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變以及表觀基因改變，從而導(dǎo)致病理后果。

2 慢性應(yīng)激與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 慢性應(yīng)激與精神疾病

精神障礙是一組以各種生理和心理不適為特征的系統(tǒng)性疾病，如焦慮、抑郁、精神分裂癥、成癮等。越來越多的研究表明，慢性應(yīng)激與精神疾病的發(fā)生密切相關(guān)。應(yīng)激是精神疾病的主要環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。暴露于應(yīng)激事件中，特別是在生命早期，與抑郁癥以及其他精神疾病的發(fā)病率和易感性增加有關(guān)。糖皮質(zhì)激素受體（GR）是這些事件的關(guān)鍵參與者。越來越多的證據(jù)表明，精神疾病的特點(diǎn)是GC 的功能和反應(yīng)性發(fā)生復(fù)雜變化，這代表了與病理?xiàng)l件相關(guān)的缺陷的趨同點(diǎn)和分歧點(diǎn)，病理?xiàng)l件的特點(diǎn)是更容易受到應(yīng)激的影響。雖然在急性條件下，GR 依賴機(jī)制可能有助于應(yīng)對(duì)應(yīng)激，但在長(zhǎng)期暴露于不利條件下后，觀察到GC 下游的信號(hào)通路紊亂。功能失調(diào)的糖皮質(zhì)激素信號(hào)可能通過調(diào)節(jié)對(duì)急性或慢性應(yīng)激的反應(yīng)的許多機(jī)制促進(jìn)精神病理，并影響已知與情緒障礙相關(guān)的基因和系統(tǒng)的功能。也有研究表明，皮質(zhì)類固醇應(yīng)激激素通過在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮復(fù)雜作用，成為認(rèn)知和情緒過程的重要調(diào)節(jié)器。長(zhǎng)期暴露在應(yīng)激下會(huì)更易患焦慮、抑郁和其他精神障礙疾病。此外有研究發(fā)現(xiàn)，不良生活事件累積暴露量的增加與參與壓力、情緒、獎(jiǎng)勵(lì)調(diào)節(jié)和沖動(dòng)控制的關(guān)鍵前額葉和邊緣區(qū)灰質(zhì)體積的減小有關(guān)，慢性應(yīng)激可導(dǎo)致前額葉皮層灰質(zhì)損失，并可能介導(dǎo)抑郁癥、成癮和其他與壓力有關(guān)的精神疾病。

2.2 慢性應(yīng)激與神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病，包括帕金森（PD）、阿爾茨海默癥（AD）和亨廷頓病（HD），是以認(rèn)知或運(yùn)動(dòng)功能逐漸喪失為特征的不治之癥，嚴(yán)重威脅老年人的生活質(zhì)量和壽命。來自實(shí)驗(yàn)和人體研究的充分證據(jù)表明，慢性應(yīng)激在許多方面損害認(rèn)知功能，高水平的皮質(zhì)醇可能會(huì)增加AD 的進(jìn)展和風(fēng)險(xiǎn)。輕度認(rèn)知障礙患者和阿爾茨海默病患者的皮質(zhì)醇水平升高也與快速認(rèn)知下降有關(guān)，并且AD 患者在長(zhǎng)期情緒緊張后患神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，慢性應(yīng)激與作為僅次于AD 的神經(jīng)退行性疾病PD 也有密切的關(guān)系。關(guān)于帕金森病與應(yīng)激之間關(guān)系的最早研究之一表明，慢性應(yīng)激和皮質(zhì)酮水平升高會(huì)增加帕金森病大鼠模型中的神經(jīng)退行性事件和運(yùn)動(dòng)缺陷。在另一項(xiàng)顯示應(yīng)激/GC 負(fù)面影響的研究中，作者觀察到慢性應(yīng)激增加了PD 動(dòng)物模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促炎標(biāo)記物的表達(dá)。重要的是，他們報(bào)告了應(yīng)激動(dòng)物中較高的炎癥反應(yīng)，這與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的死亡率增加有關(guān)。有研究證明，在承受壓力的人群中，PD 的患病率較高。在帕金森病患者中發(fā)現(xiàn)了高水平的皮質(zhì)醇，功能失調(diào)的HPA 軸引起的高水平皮質(zhì)醇與多巴胺能細(xì)胞丟失和運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)。所有這些數(shù)據(jù)表明，慢性應(yīng)激可能是PD 發(fā)展的一個(gè)重要因素。

2.3 慢性應(yīng)激與癲癇

癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是自發(fā)性反復(fù)發(fā)作（神經(jīng)元放電持續(xù)和同步）。焦慮和壓力與癲癇發(fā)作事件的關(guān)系一直難以可靠評(píng)估。有趣的是，許多護(hù)理人員和患者自己都知道，焦慮或恐懼往往發(fā)生在癲癇發(fā)作的情況下。一些患者甚至注意到，如果他們對(duì)某些情況感到緊張或焦慮，他們更容易癲癇發(fā)作。在刺激或恐懼增加的情況下，兒童可能會(huì)癲癇發(fā)作，成年人也是如此。應(yīng)激似乎對(duì)癲癇發(fā)作閾值有很大的影響，這意味著應(yīng)激可能會(huì)改變大腦功能，即使在沒有被診斷為癲癇的人中也是如此。由應(yīng)激導(dǎo)致的新發(fā)癲癇的想法代表了精神病和神經(jīng)疾病思維方式的巨大范式變化。有研究表明，僅HPA 軸過度激活就可導(dǎo)致焦慮樣狀態(tài)。嚙齒動(dòng)物癲癇模型和人類研究均顯示HPA 軸功能增強(qiáng)。此外，顳葉癲癇的嚙齒動(dòng)物模型表現(xiàn)出類似焦慮的行為。這些研究證實(shí)，在癲癇和焦慮癥的病理過程中，HPA 軸的高興奮性可能存在重疊，慢性應(yīng)激會(huì)減少GABA 能神經(jīng)甾體的合成，慢性應(yīng)激后神經(jīng)甾體生成的減少可能會(huì)損害GABA 能抑制，并創(chuàng)造一個(gè)易于過度興奮和癲癇發(fā)作的神經(jīng)環(huán)境，這種影響可能也會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。

2.4 慢性應(yīng)激與學(xué)習(xí)記憶

眾所周知，與學(xué)習(xí)和記憶有內(nèi)在聯(lián)系的海馬體容易受到GC 的影響，因?yàn)樗写竽X中密度最高的GC 靶受體。慢性應(yīng)激激活HPA 軸，增加應(yīng)激GC 的循環(huán)水平。由慢性應(yīng)激引起的外源性高劑量皮質(zhì)醇應(yīng)用已被證明會(huì)引起海馬神經(jīng)元萎縮，這可能與心身疾病的發(fā)展有關(guān)，并導(dǎo)致情感行為的嚴(yán)重變化，表明記憶缺陷。并且，慢性應(yīng)激對(duì)海馬依賴性空間能力的直接影響已被綜述。總之，慢性應(yīng)激會(huì)損害海馬依賴性任務(wù)的空間學(xué)習(xí)和記憶。已經(jīng)有許多研究發(fā)現(xiàn)，慢性壓力會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知缺陷。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中突觸形成和成熟的精確控制對(duì)大腦功能起著至關(guān)重要的作用。成年大腦和發(fā)育中的大腦在應(yīng)對(duì)壓力和其他經(jīng)歷時(shí)都表現(xiàn)出顯著的結(jié)構(gòu)和功能可塑性，包括樹突重塑和突觸轉(zhuǎn)換。許多研究表明，突觸缺失與認(rèn)知能力下降之間存在密切關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性噪聲應(yīng)激后，大鼠在輻射八臂迷宮中的實(shí)驗(yàn)分?jǐn)?shù)降低，并伴隨著海馬CA1 和CA3 區(qū)神經(jīng)元樹突棘數(shù)量的變化。有研究發(fā)現(xiàn)，暴露于可變壓力3 周后，CA1 和齒狀回（DG）的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)顯著受損。因此，海馬中突觸的丟失可能是慢性應(yīng)激后記憶和認(rèn)知損害的最重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之一。

2.5 慢性應(yīng)激與疼痛

疼痛是一種與組織損傷或潛在組織損傷有關(guān)的感覺、認(rèn)知、情感和社會(huì)層面的體驗(yàn)。壓力事件在日常生活中是不可避免的，克服障礙是成功的內(nèi)在要素。雖然在一個(gè)沒有壓力的世界里生活和工作可能不現(xiàn)實(shí)，但人類有能力控制他們所感知到的壓力以及他們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)它。對(duì)疼痛或非疼痛相關(guān)的壓力源的短期應(yīng)激反應(yīng)可能具有適應(yīng)功能，以促進(jìn)生存或產(chǎn)生較好的適應(yīng)性功能。然而，慢性應(yīng)激反應(yīng)可能是災(zāi)難性的。過度或反復(fù)出現(xiàn)的負(fù)面認(rèn)知、沉思或擔(dān)憂、無助感等都是對(duì)疼痛或非疼痛相關(guān)壓力的不適應(yīng)災(zāi)難性反應(yīng)，可能延長(zhǎng)皮質(zhì)醇的分泌。無論刺激是疼痛還是非疼痛性的，應(yīng)激反應(yīng)的慢性再激活和皮質(zhì)醇的反復(fù)激增都會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)醇功能障礙。慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇低下癥已被充分證明與疼痛軀體化障礙有關(guān)。慢性應(yīng)激已被證明會(huì)減弱皮質(zhì)醇的覺醒反應(yīng)，并導(dǎo)致早晨疲勞、疼痛和炎癥。已有大量研究表明，中樞介導(dǎo)的慢性疼痛的發(fā)展與慢性應(yīng)激事件有關(guān)，而且癥狀往往根據(jù)感知的應(yīng)激而起起伏伏。兒童時(shí)期的壓力史和當(dāng)前的心理社會(huì)壓力會(huì)增加患慢性中樞性疼痛的風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié)語

越來越多的證據(jù)表明，慢性應(yīng)激介導(dǎo)精神疾病、神經(jīng)退行性疾病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。本文總結(jié)了慢性應(yīng)激在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的相關(guān)研究，以期增強(qiáng)對(duì)慢性應(yīng)激的了解，為消除慢性應(yīng)激對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響提供了理論依據(jù)。