大皰性類天皰瘡合并獲得性血友病一例

車炫霖 粟 娟 陳明亮

1中南大學湘雅醫院皮膚科，湖南長沙，410008;2皮膚腫瘤與銀屑病湖南省重點實驗室，湖南長沙，410008;3皮膚健康與疾病湖南省工程研究中心，湖南長沙，410008;4國家老年疾病臨床醫學研究中心，湖南長沙，410008

臨床資料患者，女，65歲，因全身水皰伴瘙癢15個月來我院就診。患者自訴15個月前(2014年9月)因“咽喉炎”口服中成藥后前臂開始出現散在黃豆大緊張性水皰，破裂后留下紅色糜爛面，伴有少量滲出，無發熱咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉等不適。曾于當地醫院就診予以激素等治療后無明顯好轉，遂出院。出院后患者繼續中醫治療，全身皮損仍未見明顯好轉，為求進一步治療，遂于我院就診。患者既往有膽囊炎、膽囊息肉樣病變，無特殊家族史。

體格檢查：系統檢查未見異常。皮膚科查體：軀干、四肢紅斑及散在淺表紅色糜爛面，表面無明顯滲液，周圍少量結痂。軀干四肢散在大小不等水皰，皰壁較厚，尼氏征(-)。組織病理示表皮下水皰，水皰內可見嗜酸粒細胞浸潤(圖1)，直接免疫熒光(DIF)顯示C3和IgM沿真皮交界處呈線性沉積，IgA、IgG陰性。

圖1 活檢標本顯示表皮下水皰伴嗜酸粒細胞浸潤(HE，×40)

實驗室檢查及輔助檢查：糖化血紅蛋白、甲功三項、狼瘡全套、風濕全套、結核抗體、HIV、梅毒RPR TPHA等指標均無異常。血紅蛋白水平降低(77 g/L)，平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)和平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)正常。部分凝血活酶激活時間(APTT)輕度延長(74.70s)，凝血酶原時間(PT)和凝血酶時間(TT)正常。診斷：大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)。經口服潑尼松(60 mg/d)等綜合治療，患者全身皮損干燥結痂，無新發水皰。出院后第二天，患者因口腔大血腫就診于口腔科和血液科(圖2)。自2015年6月以來，她有口腔和牙齦出血病史，未予任何治療。實驗室檢查示血紅蛋白水平降低(55 g/L)，MCH及MCHC水平降低，血小板計數異常(491×109/L)。FⅧ因子活性降低(0.6%)，因子抑制劑效價高(血漿66.8 BU/mL，正常<0.6 BU/mL)。Ⅸ、Ⅹ因子活性正常，APTT明顯延長(180 s)，PT、TT正常。根據以上臨床癥狀和相關檢查，患者被診斷為BP合并AHA。采用潑尼松(60 mg/d)、人凝血酶原復合物聯合環孢素(100 mg/d)治療。出院后定期到皮膚科、血液科門診隨訪觀察，按醫囑定期服藥。目前采用潑尼松(15 mg/d)聯合環孢素(100 mg/d)維持治療，患者病情穩定5年以上。

圖2 出院第2天出現口腔血腫

討論獲得性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)的發生與患者體內產生了抗 FⅧ的自身抗體有關，其每年的發病率為 1.5/106。該病發病突然，多數患者出現皮膚、肌肉或軟組織、黏膜自發性出血，70%～90%的患者出現危及生命或嚴重出血，需要止血或輸血治療。如果不及時診斷和治療，患者的生命往往受到威脅，總體死亡率為15%～42%[1]。約50%左右的AHA為特發性的，而另外一半與一些基礎疾病有關，如系統性紅斑狼瘡(SLE)、腫瘤、產后狀態[1]、藥物過敏、疫苗接種、皮膚病(如銀屑病，大皰性類天皰瘡)等[2]。

目前報道的BP合并AHA，多為老年患者，具體發病機制尚不清楚。可能與因子Ⅷ和BPAG2膠原XⅦ結構域之間的序列同源性有關[3]。血清中的抗因子Ⅷ抗體可能與BPAG2蛋白的中央膠原樣結構相互作用，從而誘導了抗Ⅷ 因子抗體降低[3]。大多數患者在單用潑尼松或聯合免疫抑制劑治療后病情好轉或得到完全緩解。然而，部分AHA合并BP患者的抗體效價通常較高，單用糖皮質激素往往不能很好地清除抑制劑，因此多數報道采用潑尼松聯合環磷酰胺作為清除抑制劑的一線治療。盡管如此，環磷酰胺的療效仍不盡人意，有的患者甚至無法耐受，在沙歡歡等[4]報道的病例中，糖皮質激素聯合環磷酰胺治療效果較差，轉用利妥昔單抗后對抗體的產生有明顯的抑制作用[5]。對一些不能耐受其他免疫抑制藥物的危重患者，可考慮使用環孢素，必要時可使用濃縮紅細胞、血漿置換。我們的患者是一位因子抑制物高效價的老年婦女，使用潑尼松聯合環孢素治療效果滿意。盡管目前病例數較少，隨機對照試驗的開展有難度，但根據目前的相關研究來看，激素聯合環孢素是一種很重要的治療方式，但具體用藥的指征、劑量、頻率等還有待進一步研究。長期使用維持劑量的藥物和定期隨訪是必要的，因為疾病在治療完全緩解后也可能復發。