神經(jīng)性頭痛引發(fā)多種精神活性藥物依賴案例分析

劉冰冰，趙媛媛，徐亞輝，張瑞嶺

（新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453002）

精神活性藥物的濫用逐年增加，醫(yī)源性阿片類藥物及苯二氮 類藥物的濫用尤其常見。本文通過對一例神經(jīng)性頭痛引起阿片類藥物及苯二氮類藥物依賴，并伴有焦慮抑郁障礙患者的臨床特點、診療經(jīng)過等進行詳細分析，希望可以警醒同道，加強阿片類及苯二氮 類等處方藥物的開立與管制。

1 病例介紹

1.1 基本資料

患者，女，58 歲，已婚，退休人員，以“頭痛30 余年，情緒低、心煩10 余年，夜眠差1 年余”為主訴，于2021 年4 月20 日至4 月29 日在我院睡眠醫(yī)學科住院治療。患者30 余年前因頭部受涼首次頭痛發(fā)作，呈持續(xù)性跳動，伴惡心嘔吐，在當?shù)啬翅t(yī)院住院檢查未見異常。此后每次因勞累、受涼、眠差或情緒不穩(wěn)時便會出現(xiàn)頭痛，起初一年出現(xiàn)2 次，僅服用芬必得即可緩解，后頭痛頻率增加，程度加重，遂服用麥角胺，最大劑量可達一天4 片。患者自頭疼開始30 多年來并未就頭疼問題前往當?shù)鼐C合醫(yī)院進行系統(tǒng)化治療。

16 年前，某次劇烈頭痛，在熟人的帶領下，前往鄭州某醫(yī)院門診就診，行頭顱CT 回示“腦垂體肥大”，具體診斷不詳，予以硫酸嗎啡控釋片（美斯康定）30 mg 口服止痛，服藥后，頭痛即刻緩解，無不良反應，自覺恢復如常，療效可維持一周。數(shù)月后，需每天服用30 mg 硫酸嗎啡控釋片止痛，6 年后增至60 mg 每天。后在當?shù)啬翅t(yī)院診斷為“藥物依賴”，住院治療1 個月后逐漸停用嗎啡控釋片且出院后6 年未再服用。10 余年前無明顯誘因出現(xiàn)情緒低、心理壓力大，擔心自己的頭痛治不好，擔心藥物依賴性，興趣愛好缺失，腦子笨，不想與他人接觸。曾在鄭州第八人民醫(yī)院、鄭州大學第一附屬醫(yī)院等多處精神科門診治療，診斷為“抑郁癥”，先后服用過“氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、艾司西酞普蘭、文拉法辛、多慮平、米氮平”等藥物，起初有效，療效可維持半年，遂再次出現(xiàn)抑郁情緒加重，便換藥，具體用藥不詳。期間仍感頭痛，具體服用緩解頭痛的藥物不詳，且療效不佳。3 年前在華西醫(yī)科大學附屬醫(yī)院精神衛(wèi)生中心就診，診斷為“藥物依賴性頭痛”，具體藥物治療不詳，治療半個月效果差。1 年半前，頭疼加劇，發(fā)作頻繁，再次服用嗎啡，但感效果差。便借患癌母親的姓名，在醫(yī)院開“氨酚羥考酮”，每日因頭痛服用10～15 mg，最大劑量可達40 mg/d。母親去世后，在朋友的幫助下在醫(yī)院開羥考酮，感效果差，聯(lián)合芬必得、加巴噴丁等藥物止痛，并出現(xiàn)大便干結(jié)。1 年前，因情緒低落服藥自殺，家人發(fā)現(xiàn)后，及時送往當?shù)蒯t(yī)院對癥處理。出院后抑郁情緒仍未緩解，逐漸出現(xiàn)夜眠欠佳，入睡困難，間斷前往當?shù)蒯t(yī)院門診治療，目前服用度洛西汀40 mg/d、坦度螺酮15 mg/d、米氮平30 mg/d、勞拉西泮1 mg/d、臨睡時服用阿普唑侖緩解失眠，最大量可至2.4 mg。為求進一步治療來我院，門診以“1.軀體形式疼痛障礙；2.焦慮抑郁狀態(tài)；3.羥考酮依賴；4.重度阻塞性睡眠呼吸暫停”收入。既往史：“高脂血癥”10 余年，“支氣管哮喘”8 年，“高血壓癥”7 年，“心房顫動”3 年。個人史、家族史、婚育史均無特殊。查體：神志清，心肺聽診未聞及異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。精神檢查：意識清，接觸交談可，定向力準確，思維聯(lián)想速度遲緩，消極自卑，自我評價低，存在抑郁及焦慮情緒，曾有自殺行為，意志活動減退，自知力完整。

1.2 檢查結(jié)果

入院查甘油三酯2.25 mmol/L，頭顱MRI 示：1.雙側(cè)基底節(jié)區(qū)礦物質(zhì)沉積；2.腦白質(zhì)脫髓鞘改變合并多發(fā)腦缺血灶；3.腦萎縮；4.考慮鼻竇炎、右側(cè)上頜竇囊腫可能；余血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能、心肌酶等未見明顯異常。腹部彩超、胸部正側(cè)位片、均未見異常。

1.3 診治與隨訪

初步診斷：1.軀體形式疼痛障礙；2.抑郁發(fā)作；3.使用阿片類物質(zhì)引起的依賴綜合征（羥考酮）；4.重度阻塞性睡眠呼吸暫停；5.心房纖顫；6.高血壓病3 級；7.支氣管哮喘；8.高脂血癥。

治療經(jīng)過：①減停氨酚羥考酮：以患者入院前每天服用10 mg 氨酚羥考酮為初始劑量，減至5 mg/d，兩天后減至隔一天服用一次5 mg 氨酚羥考酮，隨后逐漸減至2.5 mg/次，于4 月27 日停用氨酚羥考酮。②奧沙西泮片治療：患者濫用苯二氮 類藥物助眠，同時在入院前及氨酚羥考酮減停過程中存在焦慮情緒及戒斷癥狀，因此在治療過程中選用奧沙西泮片90 mg/d 鎮(zhèn)靜并緩解羥考酮戒斷癥狀，并根據(jù)患者軀體及情緒狀況逐漸將奧沙西泮片減至60 mg/d。出院后經(jīng)過約1 月的時間，于5 月20 日將奧沙西泮片減停。③抗抑郁、焦慮治療：延續(xù)患者入院前的治療方案，以度洛西汀腸溶片60 mg/d、米氮平片45 mg/d 為主進行抗抑郁治療；坦度螺酮膠囊30 mg/d 緩解焦慮、增加抗抑郁療效，出院后繼續(xù)按當前治療方案進行。④對癥治療：予以硫必利緩解頭痛，患者在治療過程中房顫發(fā)作，急查心電圖示快速性心房顫動，請心內(nèi)科急會診后轉(zhuǎn)入心內(nèi)科，給予5%葡萄糖注射液20 ml+ 去乙酰毛花苷注射液0.4 mg 轉(zhuǎn)復房顫。后轉(zhuǎn)入睡眠醫(yī)學科予以美托洛爾、阿司匹林、阿托伐他汀鈣片等口服藥物對癥治療。⑤心理治療：積極行認知行為治療、支持性心理治療。⑥物理治療：給予腦電生物反饋、電針治療等治療。

治療結(jié)果：患者飲食夜眠較前改善，情緒好轉(zhuǎn)，白天稍感乏力，頭痛頻數(shù)減少，程度減輕，不再依賴于羥考酮來緩解頭痛，意志活動較前增強，要求出院。于2021 年4 月29 日辦理出院。出院時主要診斷為：1.抑郁發(fā)作；2.神經(jīng)性頭痛；3.使用阿片類物質(zhì)引起的依賴綜合征（羥考酮）。

隨訪：患者出院后飲食夜眠可，情緒穩(wěn)定心情稍顯低落，白天精神體力可，頭痛較前明顯減輕，晨起頭疼約持續(xù)半小時，可忍受，僅于5 月13 日清晨頭疼時服用一片芬必得，服藥后頭痛很快緩解。奧沙西泮片逐漸減量于5 月20 日減停。患者因頭痛于2021 年6 月中旬前往北京301 醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診診治，診斷為：1.偏頭痛；2.藥物依賴性頭疼。服用托吡酯、普瑞巴林、丙戊酸鈉緩釋片治療頭痛，服用度洛西汀、坦度螺酮、米氮平改善情緒。2021 年8 月，患者規(guī)律服藥，頭痛很少發(fā)作，情緒基本恢復如常。

2 討論

2.1 病例特點

該案例中的患者因難以忍受神經(jīng)性頭痛，前后多次經(jīng)過非正規(guī)診療途徑在醫(yī)院獲取阿片類處方藥物，且未在醫(yī)生對自身軀體疾病的評估及指導下，私自根據(jù)頭痛的程度及頻率增加阿片類藥物的服用劑量，濫用阿片類藥物。在此期間，因神經(jīng)性頭痛的折磨及對濫用阿片類藥物的擔心出現(xiàn)情緒障礙，入睡困難，并出現(xiàn)自殺行為。在服用抗抑郁劑及抗焦慮藥物改善情緒的同時，未謹遵醫(yī)囑濫用苯二氮 類藥物改善其睡眠，并產(chǎn)生依賴性。

2.2 羥考酮及苯二氮 類藥物藥理學特征

羥考酮（14- 羥基-7，8- 二氫可待因酮）屬于純半合成的阿片雙受體激動劑，不僅可用于重度癌癥疼痛，對軀體性疼痛及神經(jīng)性疼痛也有較好的治療作用，其鎮(zhèn)痛作用主要是通過激活中樞系統(tǒng)中的阿片類受體kappa 和mu[1-2]。羥考酮在作用于中樞阿片類受體鎮(zhèn)痛的同時，也阻滯了外周阿片類受體而造成副作用，其中最常見的是阿片類便秘[3]。研究表明，羥考酮因其藥理性，是最易濫用、依賴和成癮的處方類阿片類藥物[4]，在使用的過程中，隨著劑量和治療時長的增加會產(chǎn)生依賴綜合征和不良反應[5]。

苯二氮 類藥物的濫用多數(shù)情況下伴隨著阿片類藥物的依賴。慢性疼痛的患者使用處方阿片類藥物，因疼痛管理不足，或發(fā)生情緒焦慮障礙，服用苯二氮 類藥物可有明顯的改善，二者同時使用可能會增加阿片類藥物產(chǎn)生的欣快感，其負面影響也可使這類人群精神病共病率增加，使焦慮和抑郁障礙的患病率更高，并且呈更差的精神狀態(tài)[6]。長期使用苯二氮 類藥物可導致多領域的認知障礙，研究表明[7]，高劑量長期使用長半衰期的苯二氮 類藥物可使苯二氮 類藥物使用后癡呆的風險增加1.24～2.30 倍。

2.3 阿片類藥物依賴后表現(xiàn)

如同本案例患者一般，阿片類藥物在為患者鎮(zhèn)痛的同時，也會因服用阿片類藥物的劑量和持續(xù)時間使患者產(chǎn)生心理壓力及情緒調(diào)節(jié)障礙[8]。mu 類阿片受體的激活可使患者產(chǎn)生欣快感，而kappa 阿片受體的激活會使患者產(chǎn)生焦慮，且與自殺意念間接相關[9]。老年患者服用苯二氮 類藥物緩解焦慮情緒及睡眠障礙時，會出現(xiàn)擅自增加藥物劑量及使用頻率的現(xiàn)象，此現(xiàn)象尤其在女性中多見。大劑量的苯二氮 類及其戒斷癥狀會增加患者自殺的風險。研究發(fā)現(xiàn)[10]，在阿片類和苯二氮 類同時濫用的患者中有25.4%的人在過去的一年中有自殺意念，比沒有藥物濫用的老年人自殺意念的發(fā)生概率高353%。且有研究表明[11]，二者同時使用時自殺企圖及藥物過量的風險增加，更可能歸因于苯二氮 類藥物。

聯(lián)合使用阿片類藥物和苯二氮 類藥物會抑制患者的呼吸系統(tǒng)，嚴重破壞呼吸的生理控制。腦干呼吸中樞神經(jīng)元控制呼吸動力，阿片受體和GABAa 受體均在呼吸神經(jīng)元上表達，阿片類藥物主要是直接作用于腦干中的mu 受體降低呼吸頻率，而苯二氮 類藥物主要是通過減少潮氣量抑制呼吸，導致二氧化碳的通氣反應曲線斜率降低。此外，阿片類藥物和苯二氮 類藥物均能通過降低上呼吸道的通暢性引起阻塞性呼吸暫停和低通氣。多項研究結(jié)果[12-13]，阿片類藥物與苯二氮 類藥物聯(lián)合使用會更可能導致缺氧和高碳酸血癥。在本案例中，該患者患有重度睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，極大地增加了呼吸暫停的風險，同時長期夜間低通氣導致的缺氧和高碳酸血癥也會引起不同程度的頭痛，與患者使用阿片類藥物和苯二氮 類藥物引起的一系列不適形成惡性循環(huán)。

2.4 診療經(jīng)過

本案例在治療羥考酮依賴時并未使用傳統(tǒng)的美沙酮或丁丙諾啡替代療法，而是通過非替代療法，在羥考酮逐漸減量及苯二氮 類藥物使用障礙的背景下，單一使用苯二氮 類藥物，并根據(jù)其戒斷癥狀及軀體耐受情況逐漸減少苯二氮 類藥物的劑量。趙敏等[14]研究表明，在逐漸減量的過程中應充分評估治療的效益和風險，并給予患者足夠的心理支持，進行個體化治療。減藥過程中采用先快后慢的方式，避免出現(xiàn)撤藥癥狀。在治療患者藥物依賴的同時予以抗焦慮抑郁情緒治療及軀體疾病的對癥治療。

2.5 小結(jié)

國家應加強對阿片類及苯二氮 類等處方藥物的管控，臨床醫(yī)生更應該采取積極的行動，綜合評估患者病情及病史，嚴格遵守處方藥物的規(guī)范化開立原則，謹慎開立阿片類等處方藥物，規(guī)范化指導患者服用，及時進行復診隨訪，并積極對患者進行阿片類藥物及苯二氮 類藥物相關知識的宣教，以防濫用。