尖吻蝮蛇血凝酶致胃腸罕見不良反應研究

陳聰聰，彭靜，滕曉瓊，郭君怡*

（1.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院骨科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院康復科，浙江 溫州 325000）

注射用尖吻蝮蛇血凝酶作為止血藥，廣泛應用于外科手術(shù)淺表創(chuàng)面滲血的止血。曾有報道指出該藥品不良反應可引起過敏反應[1-2]、高熱，嚴重癥狀可致過敏性休克[5-9]、呼吸困難[3]、急性心肌梗死[4]及小腿肌間靜脈叢血栓[12]等。當患者出現(xiàn)上述癥狀時，醫(yī)務(wù)人員會加以重視并積極展開救治。外科手術(shù)常規(guī)使用麻醉鎮(zhèn)痛藥物，其藥理作用可提高胃腸道平滑肌張力，致胃腸蠕動減慢，使惡心、嘔吐等癥狀發(fā)生率升高。因此，當術(shù)后患者出現(xiàn)胃腸不適癥狀時，醫(yī)務(wù)人員往往會考慮麻醉鎮(zhèn)痛藥導致患者胃腸不良反應的發(fā)生，其背后的真相易被掩蓋忽視。我科近來短期出現(xiàn)3 例尖吻蝮蛇血凝酶致胃腸罕見不良反應的病例，經(jīng)停藥觀察后患者癥狀明顯緩解。現(xiàn)將這3 例病例研究報道如下。

1 臨床資料

病例1：患者女，64 歲，身高150 cm，體重40 kg，BMI 17.78 kg/m2。患者因“發(fā)現(xiàn)右臀部包塊8 個月余”入院，腫塊約核桃大小，坐位時偶有疼痛，不劇，無皮膚破潰，無畏寒發(fā)熱；查B 超示：右側(cè)臀部囊性包塊（滑膜囊腫首先考慮），為求進一步診治，擬“右臀部腫塊”收住入院。輔助檢查：纖維蛋白原4.09 g/L，D-二聚體0.320 μg/ml；生化檢驗：尿素10.60 mmol/L，肌酐37.4 μmol/L。術(shù)后病理組織報告顯示：“右側(cè)坐骨結(jié)節(jié)囊腫”纖維囊壁組織，囊壁血管增生充血，灶區(qū)纖維素樣滲出，結(jié)合臨床，符合坐骨結(jié)節(jié)囊腫。2021 年12 月20 日，患者在腰麻下行“右臀部腫塊切除術(shù)”，術(shù)后返回病房，于19 時02 分予輸尖吻蝮蛇血凝酶止血治療（北京康辰藥業(yè)股份有限公司，批號：22105122，商品名：蘇靈），無訴有不適癥狀。2021 年12 月21 日上午10 時02分，執(zhí)行第一次尖吻針，10 時25 分，予續(xù)接地佐辛針止痛治療，期間患者無訴有頭暈、惡心及嘔吐等不適；當日下午13 時28 分，于輸注尖吻針過程中，患者訴明顯惡心感，嘔吐少許胃內(nèi)容物、大汗淋漓。立即匯報主管醫(yī)生，囑暫時停藥觀察，心電監(jiān)護及吸氧等措施，半小時后患者不適癥狀緩解。

病例2：患者女，42 歲，身高158 cm，體重65 kg，BMI 26.04 kg/m2，既往體健。患者因“車禍致右肩腫痛伴活動受限12 h”入院，急診擬“右肩鎖關(guān)節(jié)脫位”收住入院。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）11.12×109/L，血小板計數(shù)（PLT）333×109/L；出凝血：D-二聚體2.03 μg/ml；腹部B 超示：脂肪肝、膽囊息肉樣病變，胸部CT 示兩肺上葉少許纖維灶。2022 年1 月4 日，患者在全麻下行“右肩鎖關(guān)節(jié)脫位切復內(nèi)固定+關(guān)節(jié)清理術(shù)”，術(shù)畢返回病房，術(shù)后予頭孢唑林針抗炎、地佐辛針止痛及尖吻蝮蛇血凝酶止血（同一批號），術(shù)后13 時32 分，患者頭孢唑啉針輸畢，予續(xù)接尖吻針，患者于14 時00 分訴明顯惡心感不適，遂立即匯報主管醫(yī)生，囑暫時停藥觀察，暫停后續(xù)地佐辛針治療，患者于20 min 后不適癥狀緩解。

病例3：患者男，78 歲，身高176 cm，體重61 kg，BMI 19.69 kg/m2，既往痛風病史10 余年，患者因“摔倒致左下肢疼痛8 h”入院，擬“左脛腓骨干骨折”收住入院。輔助檢查：急診尿素氮8.02 mmol/L，肌酐56.8 μmol/L；出凝血：D-二聚體2.48 μg/ml，尿酸443 μmol/L，血紅蛋白（Hb）103 g/L；腹部B 超顯示：副脾、右腎囊腫、左肺胸膜下少許纖維灶、增殖灶；主動脈及左側(cè)冠狀動脈管壁鈣化斑。2022 年1 月6 日，患者在全麻下行“左脛骨折切復內(nèi)固定術(shù)”，術(shù)后醫(yī)囑予賽美靈針抗炎、凱紛針止痛及尖吻蝮蛇血凝酶止血，于14 時33 分輸注尖吻針，患者無訴有不適癥狀。2022 年1 月7 日上午9 時58 分，患者予執(zhí)行賽美靈針后于10 時26 分續(xù)接尖吻針，當日12 時36分，執(zhí)行第二次尖吻針后，患者于13 時02 分主訴惡心嘔吐及出冷汗不適癥狀，予立即停藥觀察，20 min 后不適癥狀緩解。

2 討論

2.1 藥物不良反應因果關(guān)系評價

本案例中3 例患者均因術(shù)后根據(jù)病情采取靜滴注射用尖吻蝮蛇血凝酶止血治療，使用藥物的批號相同，藥品均嚴格按照藥品說明書配制并及時使用。國家藥品不良反應監(jiān)測中心采用的方法分為5 級標準：①肯定：用藥時間順序合理，停藥后反應停止，重新用藥，反應再現(xiàn)，與已知藥物不良反應符合；②很可能：時間順序合理，該反應與已知藥物不良反應相符合，停藥后反應停止，無法用患者已知疾病進行合理解釋；③可能：時間順序合理，與已知不良反應相符合，患者疾病或其他治療也可造成此結(jié)果；④可疑：時間順序合理，與已知不良反應相符合，不能合理地用患者疾病解釋；⑤不可能：不符合上述標準。根據(jù)以上評價方法，上述3 例不良反應用藥及反應發(fā)生時間順序是合理的，案例1 患者發(fā)生在給藥時，案例2 與案例3 發(fā)生在用藥后30 min 以內(nèi)，3 例患者暫時停藥后發(fā)現(xiàn)不良反應都可以緩解。且3 例患者在輸注其他藥品過程中均未有胃腸道不適癥狀，在后續(xù)的其他藥品治療中也均未提及惡心、嘔吐等不適。其中案例2 與案例3 患者輸注尖吻針前未使用地佐辛針及凱紛針。凱紛針可引起消化系統(tǒng)一般不良反應，包括惡心、嘔吐，而注射地佐辛針的不良事件發(fā)生率較前者高，其中惡心、嘔吐的發(fā)生率約為3%～9%。故考慮該3 例患者的藥物不良反應均由注射用尖吻蝮蛇血凝酶所致。

2.2 臨床安全用藥及觀察分析

注射尖吻蝮蛇血凝酶為止血藥，其主要成分是從尖吻蝮蛇蛇毒中分離提純的血凝酶，輔料為右旋糖酐20。從注射用尖吻蝮蛇血凝酶說明書中了解，其在前期Ⅰ～Ⅳ臨床試驗研究中，未發(fā)現(xiàn)該藥對患者的生命體征、血化驗指標、尿常規(guī)及心電圖等產(chǎn)生影響。同時，該藥在國內(nèi)上市后，不良反應監(jiān)測所收集的不良事件甚少，而對于該藥物引起胃腸疾病致惡心、嘔吐的癥狀，卻未引起醫(yī)護人員的重視。

ADR 不能避免但可以預防。臨床實際工作中，護士承擔著藥物的執(zhí)行者與觀察者的角色，并起到至關(guān)重要的作用。上述3 例患者注射尖吻針后所發(fā)生的胃腸道不良反應雖較輕，停藥觀察后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但也應引起臨床醫(yī)護人員的重視，避免同類事件發(fā)生，同時也應組織討論，分析發(fā)生藥物不良反應的原因。有報道表明[1]，頭孢類抗生素與尖吻蝮蛇血凝酶存在配伍禁忌，但該篇報道年份過于久遠，且在尖吻蝮蛇血凝酶藥品說明書2018 年修訂版本中，藥物相互作用一欄卻提到該藥尚無與其他藥物相互作用的報道，注意事項中也僅表示靜脈滴注時不宜與其他藥物混合。因此，對于頭孢類抗生素是否與尖吻蝮蛇血凝酶存在明確的配伍禁忌，有待臨床進一步研究及證實，且臨床護理工作中對于用藥安全方面也不能掉以輕心。案例2 中，患者頭孢唑林針輸畢，予續(xù)接尖吻針后發(fā)生ADR，不能排除是否頭孢唑林針與尖吻針連續(xù)使用后所引起的后果。因此，此例也提醒廣大護理工作人員，在遵醫(yī)囑用藥的同時，應將兩者藥物分開使用，注意給藥順序。尖吻蝮蛇血凝酶藥品說明書注意事項中還提及彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）及血液病所致的出血，不宜使用本品。缺乏血小板或某些凝血因子時，宜在補充血小板和缺乏的凝血因子或輸注新鮮血液的基礎(chǔ)上應用本品。該藥品的輔料為右旋糖酐20，其系蔗糖經(jīng)腸膜狀明串珠菌發(fā)酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，經(jīng)處理精制而得，因其本身具有完全的抗原性，也可直接引起過敏反應，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐等。該3 例患者既往均無上述相關(guān)疾病史，且均無藥物、食物過敏史，相關(guān)血常規(guī)、出凝血指標未見明顯異常。其中案例1 與案例3 患者在首次給藥后無訴不適，可排除輔料引起的不良反應，而在后續(xù)重復給藥后出現(xiàn)ADR，進一步證實該藥物作為蛋白類物質(zhì)，重復給藥可誘導產(chǎn)生抗體的可能性。此外，手術(shù)及麻醉均可誘發(fā)機體產(chǎn)生急性期反應，致急性期反應物濃度增加，在應激狀態(tài)下機體對某些藥物過敏反應增強。3 例患者均是術(shù)后采用尖吻蝮蛇血凝酶止血治療，不能排除手術(shù)及麻醉對其機體產(chǎn)生的影響。引起藥品不良反應的原因復雜且多，醫(yī)護人員應嚴格把握適應證，做好合理安全用藥及觀察工作，避免人為因素，減少ADR 的發(fā)生。

2.3 強化臨床藥師監(jiān)督及指導職能

在注射用尖吻蝮蛇血凝酶說明書中指出，該藥物用于手術(shù)預防性止血，通常在術(shù)前15～20 min給藥1 次。而對于圍術(shù)期，特別是術(shù)后卻未提及使用該類藥物的時間、劑量及療程。因此，臨床上對于術(shù)后使用該類藥品，廣泛存在不規(guī)范現(xiàn)象。而現(xiàn)在的醫(yī)療模式背景下，臨床藥師的工作場所集中于藥房，承擔著醫(yī)院藥品管理，為病區(qū)及門診患者發(fā)放藥物的職能，極少參與臨床藥物觀察的工作。術(shù)業(yè)有專攻，醫(yī)護人員對于相關(guān)藥物知識有所欠缺，未能及時了解相關(guān)藥物的治療療程、劑量及不良反應等。因此，筆者倡導臨床藥師應改變傳統(tǒng)的工作職能，醫(yī)院應定期安排臨床藥師下臨床與醫(yī)生、護士共同參與患者的用藥及藥物反應觀察工作，起到提高醫(yī)師醫(yī)囑的規(guī)范性，指導護士用藥安全，觀察患者用藥療效的重要作用，而不是一味地脫離臨床，埋頭苦干于藥房。

3 小結(jié)

為了保證患者用藥安全，針對有用藥指征的患者，臨床藥師應起到監(jiān)督及指導作用，同時臨床醫(yī)生應嚴格把握患者適應證，開具術(shù)后醫(yī)囑時注意用藥時間、時長，患者創(chuàng)面情況良好、未見滲血后及時停藥。臨床護理人員則應仔細詢問患者有無食物、藥物過敏史及既往史，使用時嚴格按照說明書中相關(guān)規(guī)定，注意藥物配伍禁忌，做好患者藥物安全的把關(guān)工作，尤其是術(shù)后安全用藥。醫(yī)藥護共同促進患者臨床合理規(guī)范用藥、保障醫(yī)療質(zhì)量與安全。