對1例救治成功的人感染H5N6禽流感重癥病例的報道

石亞軍，徐世成，張仕國，郭翔云，王 峰，李 思，孫自國，黃楔山，蔡 懿 ，馬 力，陳 朋，黎嘉嘉

（1. 巴中市中心醫院，四川 巴中 636000，2. 四川省人民醫院，四川 成都 610031）

2014 年5 月，中國正式確認首例人感染新型H5N6 禽流感病毒(AIV) 病例。該病表現為發熱、咳嗽、呼吸困難等典型癥狀，進展迅速，致死率極高。肺部病變迅速進展導致的進行性低氧血癥及無法逆轉的惡性缺氧是導致該病患者死亡的主要原因。體外膜肺氧合（ECMO）技術可部分或全部代替肺的換氣功能，糾正低氧狀態，促進二氧化碳的排出，從而可減輕患者肺的負擔，為醫務人員爭取更多的救治時間。我院于2021 年7 月收治了1 例人感染H5N6 禽流感重癥病例，在進行臨床常規治療無效的情況下使用ECMO 技術對其進行治療，取得了良好的效果。現報道如下。

1 病例資料

1.1 臨床表現

患 者 男，54 歲， 農 民， 于2021 年6 月30日接觸死禽、宰殺病禽后出現發熱，最高體溫達39.6℃，予以抗感染治療仍反復高熱，并逐漸感到呼吸困難，活動時為甚。起病第5 天在鎮衛生院行胸部CT 檢查示：右肺上葉- 中葉、左肺上葉可見大片狀密度增高影，邊界模糊，密度不均，可見充氣支氣管影。于2021 年7 月5 日（起病第6 天）至我院發熱門診就診，市疾控中心實驗室采樣初步報告為H5N6，采用負壓救護車轉運至我院隔離病區，以“人感染H5N6 禽流感、重癥肺炎、呼吸衰竭”收入院。入院時T39.5℃，P110 次/min，R30 次/min，BP104/78mmHg， 指 血 氧 飽 和 度77%。精神差，緩步入病房，急性熱病容，全身皮膚黏膜無瘀斑瘀點，無黃染，淺表淋巴結未捫及腫大，球結膜無充血水腫，口唇無發紺，頸軟，肝頸征(-)，胸廓無畸形，右肺叩診實音，語顫增強，無胸膜摩擦感，右肺呼吸音弱，左肺呼吸音粗，心腹（-），雙下肢無水腫，病理反射未引出。輔助檢查示：指血氧飽和度83%，凝血酶原時間13.4s，活化部分凝血活酶時間33.3s，D- 二聚體6.09μg/mL，FDP 14.50μg/mL。 血 氣 分 析 示：血液酸堿度（pH）7.43，血二氧化碳分壓（PCO2）27.7mmHg， 血 氧 分 壓（PO2）43.5mmHg， 血乳 酸（Lac）1.78mmol/L。 血 常 規 示：白 細 胞計數2.97×109/L，淋巴細胞計數0.18×109/L，中性粒細胞計數2.75×109/L，中性粒細胞比率92.5%，血紅蛋白濃度172.0g/L，血小板計數133.0×109/L。 查 肝 腎 功 示：ALT 42U/L，AST 117U/L，ALB 28.1g/L。心肌酶學檢查示：C K 2 0 1 U/L，C K-M B 1 1 0 U/L，L D H 1 0 0 3 U/L，HBDH718U/L。 電 解 質 檢 查 示：K5.30mmol/L，Na129.8mmol/L，Ca2.15mmol/L。CRP 340mg/L，ESR 32mm/hr，PCT8.347ng/mL，TROCH 陰 性。胸部CT 提示病情較前加重。患者在住院期間反復出現嚴重的低氧血癥，給予鼻導管吸氧及無創呼吸機輔助通氣后缺氧狀態無改善，于7 月6 日14時進行有創呼吸機輔助通氣。2021 年7 月6 日經四川省疾控中心檢測確認為H5N6 核酸陽性，確診為人感染H5N6 禽流感。次日，患者的缺氧癥狀及胸部CT 表現進一步加重。

1.2 治療方法及結果

治療方法：1）抗病毒治療：使用奧司他韋；2）抗感染治療：使用亞胺培南西司他汀、去甲萬古霉素、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星；3）祛痰：使用乙酰半胱氨酸、鹽酸氨溴索；4）激素治療：使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉；5）糾正缺氧：進行呼吸機輔助通氣聯合ECMO 治療；6）鎮靜鎮痛及肌松治療：使用咪達唑侖、瑞芬太尼、維庫溴銨；7）調節腸道菌群：使用雙歧桿菌；8）提高免疫：使用人免球蛋白、注射用胸腺法新；9）糾正低蛋白血癥：使用人血白蛋白；10）護肝：使用還原谷胱甘肽；11）抗凝：使用肝素鈉、利伐沙班；12）進行維持水電解質、酸堿平衡及營養能量支持等綜合治療。經上述治療后，患者的病情逐漸好轉，多次行血氣分析提示血氧分壓逐漸恢復，床旁支氣管鏡、床旁超聲及胸片提示肺部感染病灶逐漸好轉，治療有效。于2021 年7 月16 日成功脫離ECMO。7 月17 日成功脫離有創呼吸機。7 月19 日成功脫離無創呼吸機。8 月4 日復查肝腎功、心肌酶譜、電解質、血便常規均正常，H5N6 核酸陰性（兩次檢查、間隔24 h 以上）。8月5 日康復出院，共住院31 d。出院診斷：1）人感染H5N6 禽流感（危重癥）；2）重癥肺炎；3）急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）；4）多器官功能障礙綜合征；5）電解質紊亂及酸堿失衡；6）營養不良、低蛋白血癥；7）頸內靜脈及股靜脈附壁血栓形成。8 月24 日門診隨訪見患者恢復良好。

2 討論

2.1 人感染H5N6 禽流感的病原學特點

禽流感病毒屬正黏病毒科，有多個血清型，能感染人和多種動物。甲型流感病毒包膜上的血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）決定了病毒的血清分型。目前臨床上共發現6 種HA 亞型（H1 ～H6）和9 種NA 亞 型（N1 ～N9）[1]。H5N6 病毒是近年來我國家禽和活禽市場中流行的主要流感病毒[2]。Sun 等[3]的研究表明，H5N6 病毒對禽受體SAa2-3Gal 和人受體SAa2-6Gal 都有一定的親和力，具備感染人的能力。H5N6 的PB2蛋白未發生適應人體的突變[4]是人感染H5N6 禽流感未廣泛流行的原因。但目前仍不能排除H5N6因發生與人類適應有關的新突變而在人群中廣泛流行的可能。

2.2 人感染H5N6 禽流感的臨床特征

2014 年至2019 年中國共確認23 例人感染H5N6 禽流感病例[5]。這些患者的平均年齡為34歲，其中最小的3 歲，最大的65 歲，其中有22例患者存在明確的活禽或活禽市場暴露史，其病死率達65.2%。其早期咽拭子采樣檢測結果均為陰性[6]，這對其病情的早期診斷造成了影響。本研究中我院收治的病例為單個散發病例，密切接觸者無感染，早期臨床表現無特異性，主要表現為發熱，5 d 后進展為呼吸困難，胸部影像提示雙肺滲出性改變（進展迅速），白細胞計數先正常后下降，淋巴細胞計數下降明顯，發病前有明顯的病死禽接觸史。

2.3 治療方法

處置人感染H5N6 禽流感的基本原則是早發現、早報告、早診斷、早治療，重視對危重癥病例的積極救治（中西醫并重）。重癥病例最好轉移到有隔離、監護和救治條件的醫療單位進行綜合治療。

2.3.1 抗病毒治療 我國的相關專家共識[7]推薦給予人感染H5N6 禽流感病例以神經氨酸酶抑制抗病毒治療。研究顯示，接受抗病毒治療的時間過晚可能是導致人感染H5N6 禽流感病例臨床療效不佳的原因之一[8]。目前臨床上常用的神經氨酸酶抑制劑主要有奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋，其中使用最廣泛的是奧司他韋。奧司他韋能有效抑制H5N6 病毒的繁殖。有研究顯示，人感染H5N6 禽流感病例即使接受了早期的抗病毒治療仍有可能出現嚴重的肺損傷[9]。這提示，臨床上需進一步研究人感染H5N6 禽流感的發病機制并加強對新抗病毒藥物的研發。

2.3.2 氧療 人感染H5N6 禽流感后病情進展迅速，可迅速發展為ARDS，對于出現呼吸功能障礙者，應給予吸氧及其他相應的呼吸支持[10]。ARDS 是各種肺內/ 外致病因素導致的彌漫性肺損傷，并出現頑固性低氧血癥的一種臨床綜合征，具有起病急、致死率高的特點。進行ECMO治療可快速糾正患者的低氧血癥及高碳酸血癥，為其原發病的治療提供時間窗。ARDS 患者進行ECMO 治療的適應證如下：1）進行機械通氣的時間＜7d ；2）氧合指數＜50mmHg 超過3h ；3）氧合指數＜80mmHg 超過6h ；4）呼吸頻率升至35 次/min，保持平臺壓≤32cmH2O 條件下調整機械通氣設置后動脈血pH 值仍＜7.25，且伴有動脈血二氧化碳分壓＞60mmHg 超過6h[11]。在對ARDS 患者實施ECMO 治療時，需實行嚴格的“保護性通氣策略”，從而實現“肺休息”和“肺保護”的目的[12]。研究發現，進行俯臥位通氣可降低中重度ARDS 患者的病死率[13]，其作用機制可能是：1）使通氣分布更均勻；2）使灌注更均勻；3）使通氣與灌注分配更均勻；4）加快了分泌物的清除；5）促進了肺水腫的消退并減少了肺不張；6）改善了通氣- 血流比值，降低了右心室負荷；7）在較高PEEP 水平下降低了過度充氣的程度，減少了呼吸機誘發的肺損傷及炎癥反應[14]。本例患者入院前即有呼吸困難，給予鼻導管吸氧后行血氣分析示血pH7.43，PC0227.7mmHg，P0243.5mmHg，Lac1.78mmol/L。改用無創呼吸機輔助通氣，一段時間內氧合指數好轉，但8 h后進行多次血氣分析仍提示存在頑固性低氧血癥。7 月6 日14 時給予氣管插管，改有創機械通氣，但缺氧狀況隨病情進展繼續加重。于7 月8 日8 時行VV-ECMO 治療。呼吸機參數：壓力控制通氣（PCV）+ 呼氣末正壓（PEEP），R10次/min，吸入氧濃度40%，PEEP10cmH2O，保持平臺壓＜30cmH2O ；ECMO 參數設置：泵肺轉速2000 ～3000r/min，氧流量3 ～4.5L/min，氧濃度100%。ECMO 啟用前血氣分析示：血pH7.391，PC0237.3mmHg，P0238.4mmHg，Lac2.85mmol/L。啟用ECMO 3 h 時血氣分析示：血pH7.367，PC0218.0mmHg，P0299.1mmHg，Lac1.41mmol/L。根據病情調整參數，直至脫離ECMO（共使用8 d）。在行機械通氣及ECMO 治療期間，每日至少行12 h 的俯臥位通氣。

2.3.3 液體管理與病情評估 在嚴密監測血流動力學指標的基礎上，對ARDS 患者實施限制性液體負平衡治療可減少其液體輸入量，減輕其肺水腫，改善其氧合指數，縮短其機械通氣時間及入住ICU 的時間，提高其生存率[15]。通過進行床旁超聲不但可以評估重癥肺炎嚴重程度及預后[16]，也可測量下腔靜脈內徑，指導患者的液體管理[17]，從而可避免其出現液體過量導致的肺水腫加重及液體不足導致的休克狀態。床旁纖支鏡不但可用于評估氣管病變情況，還可用于吸痰，提高治療效果[18]。本例患者行機械通氣聯合ECMO 治療期間，不便于轉運去做CT 檢查，為評估其病情變化，每天行床旁超聲檢查，采用12 分區式改良肺部超聲評分法對其肺部病變進行監測，并根據其下腔靜脈內徑變化情況予以液體出入量的管理，每2 d行1 次床旁纖支鏡檢查，予以吸痰及肺泡灌洗液送檢，并評估氣管病變的情況。

2.3.4 營養支持 高熱伴ARDS 患者常存在較為嚴重的營養不良，若營養支持不及時，可導致其脫機困難[19]，甚至出現多臟器衰竭。因此，本例患者給予腸內腸外營養支持，為其康復提供了有利條件。

2.3.5 其他干預方法 護理：基礎的日常護理非常重要，包括對黏膜、皮膚及氣道的護理。抗感染治療：呼吸機相關性感染和ECMO 治療期間感染是人感染H5N6 禽流感患者常見的并發癥。因此，在治療人感染H5N6 禽流感期間，應做好院內感染的防控，結合實際情況選擇抗菌藥物對患者進行預防性抗感染治療。本例患者的肺泡灌洗液中多次培養出銅綠假單胞菌，根據藥敏情況選用哌拉西林他唑巴坦鈉治療后感染得到了很好的控制。中醫中藥治療：人感染H5N6 禽流感屬于“時疫”，進行辨證施治、中西醫結合治療可取得較好的效果。康復指導：對于人感染H5N6 禽流感患者，應盡早給予肺康復指導，以促進其康復。

2.4 結語

本研究的結果表明，用抗病毒藥物、機械通氣聯合ECMO 療法對人感染H5N6 禽流感重癥患者進行治療的效果較好。