精神疾病生物樣本庫建設的實踐與探討

洪秀娟 凌云翔 黃金濤 錢敏才

當前，人類的疾病譜正逐漸從慢性軀體性疾病向精神神經性疾病轉變[1]。精神疾病主要包括精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁障礙、焦慮障礙等，這類疾病具有高度遺傳[2]、受多基因調控的特點[3]。越來越多的證據表明，主要精神疾病之間存在病因學重疊及共同的遺傳性變異[4-5]。然而，將基因檢測等手段用于精神疾病的診斷與風險預測仍缺乏足夠的證據或臨床指南支持。無論是將精神疾病基因組學的研究應用于疾病早期診斷和精準分類的診斷基因測試，還是將藥物基因組學的研究應用于臨床治療，精神病學的研究仍落后于其他醫學領域[3]。在臨床診斷和治療、早期療效預測等方面，精神病學依舊缺乏可靠的生物學標志物。精神疾病個體對藥物反應差異大，可能受到多個基因的影響。通過運用下一代測序、反向表型、基因網絡等一系列新興基因組技術，即使具備復雜特質的精神疾病也能在診斷和治療上取得新的突破[6]。隨著精準醫學的不斷發展以及生物學標志物的進一步探索，各種生物學標志物之間以及其與影像學標志物之間交互作用的研究越來越深入，將極大地推動精神醫學的發展。精神疾病生物樣本庫作為精準醫學、轉化醫學重要的支撐服務平臺，大大縮短了從實驗室到臨床的進程，在精神病學的研究中起著橋梁作用[7]。本文主要對精神疾病生物樣本庫建設過程，包括精神疾病患者的知情同意、隱私保護等倫理問題以及樣本和數據同質化、質量體系建設、信息化建設等影響生物樣本庫質量的關鍵問題展開討論。

1 精神疾病生物樣本庫概述

1.1 簡介 生物樣本庫也被稱為生物銀行，可分為族群資料庫、以疾病為導向的生物樣本庫、組織生物樣本庫三大類[8]。相較于族群資料庫，以疾病為導向的生物樣本庫具有嚴格的入排標準，其目的主要是通過收集患者樣本來確定疾病的特定暴露因素。臨床研究者通過專業化收集生物樣本和相關臨床數據進行大規模研究。

精神疾病生物樣本庫是以精神疾病為基礎開展人體生物樣本及其相關信息的收集、存儲的生物樣本庫。將生物樣本庫引入精神病學帶來的挑戰是使診斷標準較當前《國際疾病分類（第十版）》（international classification of diseases 10，ICD-10）或《精神障礙診斷與統計手冊（第五版）》（diagnostic and statistical manual of mental disorders 5，DSM-5）診斷類別更符合患有疾病個體的生物學特征；同時可以利用生物學的臨床標準對診斷或跨診斷亞組進行分層[9]。與其他類別的生物樣本庫一樣，精神疾病生物樣本庫的發展需要滿足標準化、規范化、高度依賴信息化建設、多中心聯合和資源共享等要求[10]。

1.2 特點 隨著影像學技術的快速發展，精神疾病生物樣本庫逐漸從傳統的生物樣本向分子生物學研究的生物樣本和影像學樣本整合的生物樣本庫發展。這種整合正是影像遺傳學在精神疾病個體化診療中應用的基石[11]。精神疾病患者的腦影像與生物樣本的分子生物學研究，在精神病學如精神分裂癥、雙相情感障礙等精準醫學研究中起著積極的推動作用。

1.3 建設現狀 隨著科學技術的迅速發展，生物樣本庫的模式從最初基于某一特定研究需求而開展的小作坊式樣本庫轉化為政府支持的疾病樣本庫、大型隊列樣本庫、商業化生物樣本庫等[12]。歐美發達國家及WHO投入了大量資金建立大型生物樣本庫，最具代表性的有英國生物樣本庫、丹麥國家生物樣本庫、美國國家癌癥研究所牽頭建立的人類組織協作網絡等[7]。這些樣本庫包含了數以億計的患者和健康群體的組織、器官等生物樣本，為生命科學基礎研究等留下了寶貴的資源。

盡管近10余年，Web of ScienceTM核心合集數據庫有2 000余篇關于生物樣本庫的文獻發表[12]，但目前為止，關于精神疾病生物樣本庫的相關報道仍十分少見。國內主要有腫瘤[13-14]、呼吸道疾病[15]等生物樣本庫，如中山大學腫瘤防治中心資源庫等。據筆者了解，在精神疾病生物樣本庫的建設中，國內如中南大學湘雅二醫院牽頭的多中心大型隊列樣本庫已具備一定的規模，并有相對完善的培訓、共享機制；而筆者所在醫院的精神疾病生物樣本庫仍處于以滿足某一特定研究需求而開展的小規模收集保存的第一代樣本庫階段，在樣本庫的頂層設計、規范上還有很長的路要走。

2 精神疾病生物樣本庫的建設難點

2.1 倫理要求 隨著涉及人的生物醫學研究的不斷發展，對于生物樣本庫倫理審查也提出了一系列要求，目前主要法規文件有國際醫學科學理事會在2016年更新的《涉及人的健康相關研究國際倫理指南》、國家衛健委同年發布的《涉及人的生物醫學研究倫理審查管理辦法》（以下簡稱衛健委《管理辦法》）[16]。

在生物樣本采集的實踐過程中，課題應取得倫理委員會審批通過并獲得倫理批件，且有明確的實施方案，同時應取得生物樣本采集對象充分的知情同意，并保障其權益。而對于無明確研究項目或具體用途的未來研究，若需要預先收集某一類疾病的生物樣本，一種可行的方案是采用所在單位已獲得倫理委員會批準的臨床生物樣本采集知情同意書，取得生物樣本采集者的充分知情同意，保障捐獻者的隨時退出權、研究信息知曉權和隱私保護權等權益[17]。

由于精神疾病的特殊性，知情同意的對象可能是弱勢受試者，包括無民事行為能力人或限制民事行為能力人。此時，可參考《藥物臨床試驗質量管理規范》2020年版相關要求，在知情同意過程中請監護人共同參與，同時盡可能獲得受試者的同意。若受試者或其監護人缺乏閱讀能力，則應有一位公正的見證人進行見證，同時在知情同意書上簽字，并注明聯系方式和日期，以證明受試者或其監護人就知情同意書和其他文字資料得到了研究者準確的解釋，并理解相關內容，同意提供生物樣本。

對于生物樣本的使用，同樣受到倫理委員會的監管。值得注意的是，如何在無明確具體用途的未來研究項目中使用樣本，需要獲得捐贈者的廣泛性知情同意[9]。衛健委《管理辦法》（2016年12月起施行）對豁免知情同意的兩種情況作了規定：（1）利用可識別身份信息的人體材料或數據進行研究，已無法找到該受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業利益的；（2）生物樣本捐獻者已經簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關信息可用于所有醫學研究的[18]。

生物樣本和相關數據的采集、儲存和使用必須做到對樣本捐贈者的尊重、隱私保護和保密[16]，須保證樣本信息的機密性。對于精神疾病的樣本捐獻者而言，長期承受著病恥感、污名化帶來的傷害，因此隱私保護尤為重要。衛健委《管理辦法》中也指出：未經授權不得將受試者個人信息向第三方透露[18]。對于樣本管理系統而言，存儲的樣本信息應進行匿名或編碼，編碼的密鑰必須由生物樣本庫管理員保存；同樣的，研究人員也只能使用匿名或編碼的材料，同時需要限制第三方對生物樣本及其信息的訪問[17]。

作為弱勢人群，精神疾病患者的個人權益需要臨床研究者、倫理委員會等各方的重視和保障。而規范的知情同意過程、倫理委員會對項目的嚴格審查以及跟蹤審查是保障其權益的重要環節。

2.2 樣本同質化判斷 在樣本采集時，對疾病的診斷、分類尤為重要。精神疾病的另一大特殊性是缺乏客觀的診斷性指標如生物標志物等，大大阻礙了臨床診斷和個性化診療的實施[8]。精神疾病的診斷主要依據臨床診斷訪談得到的癥狀學診斷，更多依賴于精神科醫生的經驗和臨床觀察，以及精神科量表等癥狀報告，而非生物學證據[19]。為保證入組患者診斷過程及診斷的一致性，臨床上通常使用一些定式臨床訪談工具，如定式臨床檢查（病人版）、簡明國際神經精神訪談（MINI-international neuropsychiatric interview，MINI）等。在臨床工作中，盡管MINI在精神疾病診斷中具有較高的信效度，且平均訪談時間較定式臨床檢查（病人版）大大縮短，但仍需要15 min左右[20]，僅依靠研究醫生在門診過程中完成的可行性并不高。目前MINI更多地被用于藥物臨床實驗，由專門的量表評分員進行評估。通常而言，量表是具有豐富經驗的精神科醫生對患者進行診斷的輔助工具[21]，其診斷是否準確直接影響到生物樣本的歸屬。

其次，診斷標準的選取也會對樣本的臨床診斷產生偏倚。目前國內臨床上對精神疾病的診斷標準均參考ICD-10，而科研項目更傾向于參考DSM-5。使用不同的診斷標準，會對生物樣本的界定產生質的差別。例如在DSM-5中，廣泛性焦慮障礙的診斷至少需要持續6個月的病程[22]，而在ICD-10中，對其的診斷要點是“一次發作中，患者必須在至少數周（通常為數月）內的大多數時間存在焦慮的原發癥狀”。

因此，在精神疾病生物樣本采集時，無論是多中心還是單中心，均需要保證研究方案、執行標準操作規程（standard operation practice，SOP）的統一。對于多中心開展的樣本采集，加強對相關人員的培訓、提升各中心的同質化水平尤為重要。首先，各中心均應明確研究方案，根據方案所述的診斷標準采用統一的量表和評價方式進行評估，且在方案設計時盡可能采用MINI等定式臨床檢查。其次，建立并實施統一的SOP，保證在生物樣本采集、處理、儲存、使用等各個環節人員操作的一致性。第三，加強對研究人員的培訓，對于精神疾病而言，尤其應加強對量表評定一致性的培訓，通過考核后方可進行樣本采集相關工作。對于單中心的樣本收集，一般由項目負責人負責對項目組成員進行相關的培訓和考核；多中心則一般由發起單位負責培訓。從方案到SOP的制定、培訓，再到落實執行，實現生物樣本采集同質化的目標。

2.3 信息化建設 現代生物樣本庫的建設應基于實現生物樣本庫價值化的目標。生物樣本庫是人體組織和個人信息資源的集合[23]，生物樣本是其背后大量臨床信息的物質載體。如何將結構化與非結構化的數據、檢驗報告、影像數據等資源進行有效處理，以便于研究者們進行有效管理、深入挖掘樣本信息，并將樣本信息進行最大化利用，是生物樣本庫的真正價值所在。除了標準化的樣本，標準化的數據管理是決定生物樣本庫質量的另一重要環節。通過標準化的數據管理、結構化的語言使得樣本庫背后的大量數據資源能夠被使用，是生物樣本庫信息化建設的內在要求。

近年來國內各級精神病專科醫院及綜合醫院的生物樣本庫普遍受到電子信息化建設水平參差不齊的制約，缺乏共享的基礎。而數據結構化程度較低會導致臨床研究無法更多地挖掘樣本背后的信息。這些現狀也使得不斷有信息化技術涌進生物樣本庫信息化管理體系。語義分析作為人工智能技術的一個分支，在整理樣本捐獻者的臨床信息方面發揮了重要的作用，對從HIS、LIS、PACS等系統中獲取的患者基本信息、門診和住院、檢驗、影像等大量數據進行關鍵信息提取，方便研究者進行篩選和統計；文本分類和聚類幫助研究者在大型隊列研究中實現樣本的自動分類；智能檢索則起到挖掘和提取數據池中有效信息的功能[24]。因此，運用人工智能、區塊鏈等新興技術，為樣本信息共享搭建安全、可及性強的信息化管理體系，是生物樣本庫信息化建設的外在要求。

2.4 質量管理體系 生物樣本庫的質量管理體系是保障后續研究的基石。根據2018年最新發布的ISO 20387:2018標準《生物技術-生物樣本保藏-生物樣本庫通用要求》，構建體系化、標準化的文件模式[25]，同時在醫院等運行機構管理層面建立嚴格的“治理體系”[17]，在運行過程中進行系統及局部質量持續改進，將是樣本庫質量管理的根本保證。

2.5 共享機制 我國生物樣本庫大多數服務于特定的研究項目，存在一些弊端：“私庫”泛濫、樣本所有者共享意愿低；共享機制、共享平臺不完善；缺乏統一的樣本信息關聯模式；易出現知情同意、隱私泄露等倫理問題和法律問題[24]。由于精神疾病的特殊性，這些問題在精神疾病樣本庫的運行過程中更加凸顯，因此亟需建立統一的生物樣本收集、處置、儲存的管理機制。

生物樣本庫能夠共享的前提是標準化的生物樣本以及信息化技術平臺，同時建立利益分配合理的共享機制。區塊鏈技術的鏈式結構使得其構建的生態系統具備極高的安全性，同時具備可溯源、不可篡改、高冗余、成本低等屬性，可有效解決生物樣本信息集成數據泄露、生物樣本捐獻者隱私保護和倫理問題，從而使得上述生物樣本庫數據的數據安全、共享在技術上得到充分的保障[24]。

3 結語

隨著精準醫學和轉化醫學的快速推進，對精神疾病生物樣本的需求不斷加大，對生物樣本庫的建設也提出了更高的要求。同時，精神病學生物樣本庫的建設也為精準醫學的發展奠定了基石，助推學科的深入和快速發展[10]。

我國生物樣本庫的倫理審查仍在不斷學習改進中。對于精神疾病患者，應更多關注其權益的保護，加強對樣本采集項目科學性、必要性的審核，切忌讓“泛知情同意”流于形式；同時加強對受試者撤回知情權、利用樣本二次研究的再次知情同意等環節的審核。利用信息化系統加強對患者的隱私保護，已成為樣本庫管理系統發展的必然選擇。

同質化是精神疾病生物樣本庫建設的難點之一。實現生物樣本采集同質化，需要從管理體系、方案落實、信息化系統等多個角度考慮。筆者認為通過標準化的質量管理體系的建設，統一的研究方案和SOP的落實，從“人”的角度去實現同質化；同時在信息系統中構建結構化的計算機語言以及標準化的數據管理模式來實現“機”的角度的同質化，使來源于不同中心、不同患者的樣本信息能夠進行同質化分析，從而為樣本及其數據信息的共享奠定基礎。利用人工智能技術、區塊鏈技術更加深入挖掘樣本信息，推動精神疾病生物樣本庫的合作共享，將是精神疾病生物樣本庫的重要發展方向之一。

通過上述精神疾病生物樣本庫建設中遇到的實際問題，結合現階段生物樣本庫發展的趨勢，精神疾病生物樣本庫將逐步從“規范化”（包括樣本庫的管理、知情同意、樣本信息的采集）、“標準化”（包括樣本評估、樣本出入庫等操作）走向更高層次的“集約化、共享化”，減少不必要的重復建設，降低成本，真正提高樣本使用率和成果轉化率。