前列腺癌根治術后生化復發(fā)的影響因素及隨訪管理的研究進展

朱涵菁 楊 艷

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院泌尿外科（上海 200127）2.上海交通大學護理學院（上海 200025）

前列腺癌根治術是早期前列腺癌的首選治療方式之一[1]。理論上來說，手術完全切除前列腺腫瘤，可以達到根治的目的，但實際臨床工作中，往往發(fā)現(xiàn)前列腺癌根治術后仍有15%-45%的患者會在一定時間內發(fā)生生化復發(fā)，它與患者的健康結局密切相關[2]。根據美國泌尿外科協(xié)會、歐洲泌尿外科協(xié)會及中華醫(yī)學會泌尿外科學分會的標準，生化復發(fā)是指前列腺癌根治術后連續(xù)兩次檢測血清前列腺特異性抗原(Prostate Specific Antigen,PSA)水平≥0.2ng/mL[3]。術后生化復發(fā)(Biochemical Recurrence,BCR)會嚴重影響患者的生活質量甚至預期壽命，因此生化復發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)、正確評估和規(guī)范化隨訪干預，對前列腺癌根治術后患者的總體療效和遠期健康結局尤為重要。本文旨在就根治性前列腺癌患者術后生化復發(fā)的影響因素及隨訪管理進行綜述，以期為前列腺癌根治術后患者的隨訪監(jiān)測提供依據。

一、前列腺癌根治術后生化復發(fā)的影響因素

生化復發(fā)是判定前列腺癌根治術后患者預后的重要指標，與許多影響因素相關。

（一）確診時狀態(tài)

1.年齡：對于年齡是否為前列腺癌術后生化復發(fā)的危險因素，結果仍存在一定爭議。許多研究表明，年齡因素不會影響到患者術后生化復發(fā)率和無復發(fā)生存率。Ozden[4]等 2015 年的研究結果顯示，＜60 歲、60-70歲、＞70歲三組患者的術后無生化復發(fā)生存率及生化復發(fā)率無明顯統(tǒng)計學差異。然而，國內學者高旭等[5]研究發(fā)現(xiàn)，高齡組術后無生化復發(fā)率明顯高于低齡組，表明患者的年齡是術后生化復發(fā)的主要危險因素。

2.術前血清PSA 水平：血清PSA是應用最廣泛、最敏感的前列腺癌標志物之一，與前列腺癌發(fā)生風險密切相關，當PSA≥4ng/mL 時，患前列腺癌的風險明顯增高。研究發(fā)現(xiàn)，術前PSA水平越高，術后生發(fā)復發(fā)的發(fā)生率越高，且術前PSA水平＞20ng/mL是前列腺癌根治術后短期和長期生化復發(fā)的獨立預測因子[2,6,7]。

3.格里森評分（Gleason 評分）：研究結果表明，Gleason 評分是前列腺癌根治術后生化復發(fā)的獨立預測因素。前列腺癌患者穿刺活檢的Gleason 評分與根治術后Gleason 評分的差異也是臨床用于權衡患者生化復發(fā)的發(fā)生率、術后疾病的整體預后和制定后續(xù)治療方案的指導依據。根據術前Gleason 評分可將前列腺癌患者進行分級，Gleason≤6 分為低危，7 分為中危，Gleason評分8-10分為高危。術后Gleason評分也至關重要，術后Gleason評分是前列腺癌根治術后生化復發(fā)的獨立危險因素[7,8]。另有研究顯示[9]，穿刺和根治病理均為Gleason評分4+3組的患者與穿刺時Gleason 評分為3+4 分，但根治病理Gleason 評分升級為4+3組的患者，生化復發(fā)的發(fā)生率存在顯著差異。

（二）腫瘤分期及腫瘤體積

1.腫瘤分期：腫瘤分期與生化復發(fā)密切相關，臨床分期越高，術后生化復發(fā)率也越高[10]。范宇等[11]對896例行機器人輔助前列腺癌根治術患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患者術后1 年、5 年及10 年的無生化復發(fā)存活率為98.1%、83.1%及68.4%，其中術后病理的臨床分期和手術是否切除干凈達到臨床治愈是患者術后生化復發(fā)的獨立危險因素。類似地，Tan 等[12]對255 名前列腺癌根治術后患者的研究結果顯示，病理分期高，尤其是≥pT3期是術后生化復發(fā)的獨立危險因素，也是生化復發(fā)的重要預測因子。但值得注意的是，臨床分期和病理分期有時并不一致[13]，臨床分期的不準確可能對生化復發(fā)的預測造成一定的影響。

2.腫瘤體積：腫瘤體積對術后生化復發(fā)的評估和預測具有一定臨床參考價值。Shin 等[14]對225 例接受前列腺癌根治術的患者的手術標本進行石蠟包埋，通過宏觀形態(tài)三維重建后進行病理分析，研究結果表明，腫瘤總體積、最大腫瘤結節(jié)體積及腫瘤體積指數(shù)可顯著預測前列腺癌根治術后的生化復發(fā)，即腫瘤體積越大，越易出現(xiàn)術后的生化復發(fā)。類似地，Alenezi 等[15]對1777例根治術后的局限性前列腺癌患者的隨訪研究結果證明，腫瘤體積百分比可作為生化復發(fā)的獨立預測因子，且研究將截斷值確定為8%，該截斷值下可更好識別術后早期的生化復發(fā)，但需結合臨床其他的病理結果，如切緣陽性、精囊侵犯等來預測和進行生化復發(fā)風險評估分層。Meyer等[16]也得出了相似的結論，其運用計算機系統(tǒng)評估腫瘤的病理情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積可預測根治術后5-15年的生化復發(fā)情況，5年、10年及15年預測準確率分別為76.9%、72.4%和70.7%。但要注意的是，不同手段測量腫瘤體積可能會造成體積上測量的不精準和偏差，可能會對結果造成一定影響。

（三）前列腺癌根治術后病理情況

1.手術切緣狀態(tài)：許多研究表明，手術切緣陽性是前列腺癌術后生化復發(fā)的重要的獨立危險因素[17,18]。Morizane等[19]對483例前列腺癌根治術的患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，其中74 名患者存在術后病理的切緣陽性，且手術切緣陽性是根治術后生化復發(fā)的顯著預測因子。Jo JK等[20]對815例根治術后切緣陽性的分析結果表明，術后病理提示存在切緣陽性是術后生化復發(fā)發(fā)生的重要影響因素，且切緣陽性的部位對生化復發(fā)的影響不同，其中前列腺尖部是切緣陽性的常見部位，與尖部的解剖結構及手術醫(yī)生的技巧等均相關，但其對術后生化復發(fā)風險預測的作用較弱。此外，是否存在切緣陽性、切緣陽性部位、切緣陽性數(shù)量、局限或廣泛切緣陽性等特征也與生化復發(fā)率呈顯著相關[21]，與腫瘤轉移、疾病進展及死亡等無顯著相關性[22]。然而，也有研究認為手術切緣陽性對患者的預后無影響。Kano等[23]研究結果顯示，手術切緣陽性在手術病理Gleason評分≥7分的患者中，可作為生化復發(fā)的預測因素，但對于Gleason評分為6分的患者而言，切緣陰性與切緣陽性患者中生化復發(fā)率無顯著差異。因此，手術切緣陽性的存在與否、數(shù)量、部位及切緣陽性的范圍是否是前列腺癌根治術后生化復發(fā)的危險因素值得進一步驗證。

2.神經血管侵犯：神經血管侵犯往往在術前無法通過影像學檢查完全發(fā)現(xiàn)，但研究顯示，這些病變與術后復發(fā)有關。Kang 等[24]對2394 例接受根治術的前列腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，周圍神經和血管侵犯是生化復發(fā)的預測因素，且具有神經血管侵犯的患者亦具有較高的Gleason 評分、晚期的臨床病理分期（腫瘤突破前列腺，pT3)、腫瘤前列腺包膜外侵犯傾向、精囊侵犯和切緣陽性率，這兩者是根治術后患者不良的手術病理指標，也是患者術后發(fā)生生化復發(fā)的獨立預測因子，且當神經和血管淋巴侵犯同時存在時，患者發(fā)生生化復發(fā)概率更高，預后較差。類似地，Sun等[25]對265例根治術后患者進行長達45月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，周圍神經血管浸潤與更高的手術根治病理T 期、更侵襲性的病理特征和生化復發(fā)的風險發(fā)生率密切相關，可作為高危前列腺癌患者生化復發(fā)和預后的獨立預測指標，并可指導臨床對這些患者進行術后早期的輔助內分泌治療。

3.包膜及精囊侵犯：包膜和精囊侵犯是腫瘤突破包膜導致周圍侵犯的表現(xiàn)，可能與腫瘤侵襲性較高有關，是作為術后病理TNM 分期系統(tǒng)（TNM 分期，Tumor 原發(fā)病灶的情況，Node 淋巴結受累情況，Metastasis 遠處轉移情況）的關鍵指標。許多研究表明，腫瘤侵犯精囊與術后的不良預后結局有關，是生化復發(fā)的預測因素。研究顯示[26]，多參數(shù)前列腺核磁共振下發(fā)現(xiàn)前列腺外延伸是決定前列腺癌治療手段的關鍵因素，也是根治術后患者發(fā)生生化復發(fā)的危險因素之一，可根據綜合評估給予該類患者術前新輔助治療或術中行更大范圍的前列腺癌根治術，并在術后給予輔助放療或內分泌治療。類似地，F(xiàn)aisal等的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)[27]，在行前列腺穿刺活檢過程中發(fā)現(xiàn)存在前列腺包膜外侵犯的患者，其根治術后病理結果較未存在前列腺包膜外侵犯的患者更差，且術后生化復發(fā)和疾病進展概率更高，術后需要采取更多方式的輔助治療。此外，Rehman 等的一項隊列研究結果顯示[28]，合并有前列腺外延伸和精囊侵犯的患者，其根治術后生化復發(fā)發(fā)生率較單純精囊侵犯的前列腺癌患者增加了2.71 倍，即同時存在包膜及精囊侵犯的患者，其疾病進展的發(fā)生率顯著提高，且這些患者發(fā)生淋巴結轉移的概率更高，腫瘤具有更高的侵襲性，由此提示臨床需要更為關注存在前列腺包膜外侵犯和精囊侵犯的患者，在術后進行更為密切的隨訪和監(jiān)測，并早期提前實施內分泌治療、放療或其他輔助治療以控制腫瘤的進展。

（四）不良生活習慣

1.肥胖：肥胖對前列腺癌根治術后生化復發(fā)的影響尚存在爭議。Mason 等[29]分析了698 例根治術后患者的脂肪質量指數(shù)，結果發(fā)現(xiàn)肥胖的患者與非肥胖患者之間比較，5年生化復發(fā)率無明顯差異。然而也有研究發(fā)現(xiàn)[30]，肥胖患者與體質指數(shù)(Body Mass Index,BMI)正常的患者相比具有較高的Gleason 分值，同時手術切緣陽性率也較高，明顯更容易出現(xiàn)術后的生化復發(fā)，且隨著體重的增長，生化復發(fā)發(fā)生率會顯著增高。

2.吸煙：眾所周知，吸煙與前列腺癌的發(fā)生有密切的關系，研究顯示，吸煙與前列腺癌術后生化復發(fā)也有著緊密的聯(lián)系，吸煙可能通過多種機制促進前列腺癌的不良結局[31]，包括：炎癥、致癌物暴露、激素變化、腫瘤血管生成增加和基因突變等。一項對6538例接受前列腺癌根治術的患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[32]，具有吸煙史的患者，不論現(xiàn)在是否已經戒煙，其根治術后生化復發(fā)的風險均較未吸煙的患者明顯增高，但當其戒煙時間達到十年及以上時，其生化復發(fā)的風險會顯著降低。同樣地，Khan 等[33]對根治性前列腺切除術或放射治療的前列腺癌患者的一項研究結果也顯示，吸煙的持續(xù)時間和吸煙量與生化復發(fā)顯著相關，尤其是吸煙時間≥10 年，吸煙量≥10 包/年的患者，其生化復發(fā)率明顯增加。

二、前列腺癌根治術后患者的隨訪管理

行前列腺癌根治術后的患者需定期進行隨訪，尤其是高危前列腺癌患者、分期較高、存在不良病理特征、存在較多生化復發(fā)危險因素等的患者，更應在術后進行規(guī)律隨訪，以便及時從隨訪中發(fā)現(xiàn)生化復發(fā)征象，綜合全面恰當?shù)脑u估，從而給予進一步個性化的輔助治療。

（一）隨訪內容

1.PSA：術后規(guī)范的隨訪檢測，有助于及時發(fā)現(xiàn)生化復發(fā)，以便第一時間采取措施，避免延誤治療導致不良臨床結局。歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology,EAU)指南推薦，前列腺癌根治術后患者第一年內應在3、6、12 月時復查PSA；第二年起每6月復查PSA；術后第3年起改為改成每年監(jiān)測一次PSA水平[34]。我國學者于2020 年發(fā)布了首版具有中國特色的中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)前列腺癌診療指南，其中指出，根治性前列腺癌切除術后的2年內，患者至少每3月復查一次 PSA 水平；術后 3 至 5 年內，至少每 6 月復查 PSA 水平；術后第6年起，至少每年隨訪一次PSA水平，為I級推薦。然而，該標準實際應用的有效性值得臨床上進一步驗證。

2.直腸指檢：前列腺癌根治術后患者當PSA 處于較低水平時，單純依靠泌尿外科醫(yī)生的直腸指檢可能并不能作為復發(fā)轉移病灶的確診依據。但當直腸指檢觸及前列腺區(qū)域存在質硬結節(jié)時，需要考慮原發(fā)病灶的復發(fā)可能，并進一步完善全面評估[35]。

3.影像學檢查：對于PSA持續(xù)升高、存在不良病理結果或存在轉移癥狀的前列腺癌根治術后患者，可以采取影像學檢查的手段來評估是否發(fā)生疾病的復發(fā)轉移[36]。對于考慮發(fā)生生化復發(fā)的患者進行影像學檢查，主要包括：經直腸超聲檢查、核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)、電子計算機斷層掃描(Computed Tomography, CT)、骨掃描及正電子發(fā)射計算機斷層顯像(Positron Emission Tomography,PET)，對于不同個體需要進行綜合全面評估后，選擇適當?shù)氖侄瓮晟茩z查。

經直腸超聲檢查在臨床上既可用于超聲造影，也可用于超聲引導下的穿刺活檢，其更有利于提高前列腺穿刺活檢陽性率，減少不必要的穿刺，并可預測根治術后生化復發(fā)的發(fā)生率，但其假陽性率較高，且對于較小復發(fā)病灶，或轉移病灶無法進行準確診斷，存在一定局限性[37]。

在根治性前列腺切除術后，若患者PSA 未下降至無法檢測到的水平，或PSA 連續(xù)兩次或兩次以上升高時，應考慮進行盆腔MRI 或前列腺多參數(shù)MRI 檢查，且MRI還可用于評估患者是否存在局部區(qū)域的淋巴結轉移，但其對于體內存在金屬植入物、腎功能不全或幽閉恐懼癥等患者不適用[38]。

臨床中對生化復發(fā)早期，尚無存在明顯PSA升高或骨痛等轉移癥狀的患者，診斷效能及價值有限，故不推薦將CT、骨掃描或PET作為根治術后常規(guī)的隨訪內容，但對于存在明顯腹痛、肝區(qū)隱痛、骨痛、病理性骨折等癥狀的患者，可進一步完善CT、骨掃描或PET-CT的檢查。

前列腺特異性膜抗原（Prostate specific membrane antigen,PSMA）是前列腺癌的特異性靶點，其標記下的PET-CT 近年來越來越受關注，為前列腺癌的診療、根治術后的生化復發(fā)的早期診斷和評估提供新的思路和參考[39]。2020 年歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology, ESMO)更新了關于前列腺癌診斷、治療及隨訪指南[40]，其中指出：對于生化復發(fā)的前列腺癌患者而言，68Ga-前列腺特異膜抗原（PSMA）-11 PETCT（PSMA PET-CT）較常規(guī)18F-脫氧葡萄糖PET-CT 而言，具有更優(yōu)越的敏感性和特異性。王一寧等[41]回顧性分析了PSMA PET-CT與常規(guī)PET-CT在診斷前列腺癌根治術后生化復發(fā)病灶效能的研究結果顯示，PSMA PET-CT對復發(fā)轉移的檢出率更高，尤其是對PSA水平在0.5至1.0ng/ml的患者人群中更具有診斷優(yōu)勢，但這一結論仍受到患者年齡、術前PSA、治療方式等因素影響，有待后續(xù)進行大規(guī)模多中心的臨床研究加以證明。

（二）前列腺癌根治術后的隨訪模式

前列腺癌根治術后仍需要采用不同的隨訪方式，完成定期、規(guī)律的術后隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)和轉移，并進行及時的干預和治療。盡管近年來健康平臺的應用作為疾病管理工具的研究顯著增加，但在前列腺癌領域尚不多見，國內外前列腺癌根治術后患者隨訪模式也存在一定的差異。

國外相較于國內，人們已經充分認識到患者自我報告有助于臨床醫(yī)護人員對患者的長期隨訪和管理，且發(fā)現(xiàn)移動程序的應用相較于傳統(tǒng)的隨訪模式有更高的患者回復率和更多的有效和高質量的數(shù)據，由此可進一步提升患者的管理和術后隨訪效率，從而降低疾病的死亡率[42]。因此，國外人群移動應用和遠程健康管理在前列腺腫瘤患者中的隨訪管理中應用更廣，不論是程序便捷度、數(shù)據管理、界面設置、臨床推廣等方面，均較我國發(fā)展更為成熟。例如，將基于IONIC，即HTML5移動應用開發(fā)框架(HTML5 Hybrid Mobile App Framework)理論框架開發(fā)的UroHealth App (UroHealth 移動應用程序, UroHealth Application, UroHealth App)應用于前列腺癌根治術患者的術后康復[43]，研究發(fā)現(xiàn)，應用該App 的患者自我報告癥狀的應答率明顯升高，其更積極主動與主診醫(yī)師進行在線交流和復診，從而術后尿失禁和性功能的恢復更快。此外，還有許多移動應用程序 (Application,App)，如：Rotterdam 前列腺癌風險計算器[44]、CPC (哥本哈根前列腺癌中心, Copenhagen Prostate Cancer Center, CPC)風險計算器[45]、移動PSA系統(tǒng)[46]等，根據不同中心的數(shù)據和臨床實際，開發(fā)不同的移動應用程序來進行前列腺癌根治術后患者的遠程管理和隨訪、生化復發(fā)的早期預測、患者數(shù)據的主動報告等，從而提高患者隨訪的積極性，及時早期發(fā)現(xiàn)異常情況。并給予全面評估和綜合干預。

反觀國內現(xiàn)狀，目前仍以門診隨訪為主，輔以電話、微信、移動醫(yī)療、數(shù)據庫等技術，通常由泌尿外科的臨床醫(yī)護人員來完成大規(guī)模的前列腺癌根治術后的患者隨訪工作，但存在門診時間較短、無法獲取足夠多的信息、數(shù)據量大、數(shù)據脫漏、管理復雜、無法完成信息對接等問題尚待解決，臨床推廣價值有待驗證。綜合文獻回顧，國內現(xiàn)存的將移動健康平臺應用于前列腺腫瘤的疾病管理和隨訪的系統(tǒng)并不多：（1）基于無線移動醫(yī)療數(shù)據平臺的前列腺癌隨訪系統(tǒng)[47]；（2）名為RyPros的前列腺癌患者移動健康應用程序[48]。前者是由薛東等針對前列腺癌根治術后出院患者設計的隨訪App，提供患者醫(yī)療信息記錄和提醒、科室介紹、就醫(yī)指南等服務，類似于醫(yī)院官方微信公眾號提供的服務，可實現(xiàn)患者數(shù)據與醫(yī)院系統(tǒng)的對接，便于臨床數(shù)據管理和病情回顧分析，但患者仍需要前往定點醫(yī)院進行定期的血液和其余檢查，才能完成數(shù)據的對接，無法實現(xiàn)不同醫(yī)院數(shù)據的更新，且對于居住地距醫(yī)院較遠或外地的病人，則無法使用上述的App，具有一定的局限性。后者的應用程序則是包括：動態(tài)可視化、智能提醒和即時消息溝通三個功能，試圖支持前列腺腫瘤患者治療和隨訪的決策管理，目前仍僅停留于用戶測試階段，尚未在臨床進一步推廣和應用，有效性有待考究。

但由于國內前列腺腫瘤患者疾病特點有別于國外前列腺癌患者，不同地區(qū)的文化背景、飲食習慣、生活方式、經濟社會發(fā)展水平、腫瘤的早篩早診等因素的差別，使得直接應用現(xiàn)存的移動應用程序較為困難，因此未來需要針對我國本土化的情況，構建架構組織合理，界面系統(tǒng)完善的前列腺癌根治術后患者全程管理移動應用程序，變醫(yī)護人員主動為患者自我主動報告信息，從而使臨床信息的完整性和實用性以及患者的便捷性、依從性和滿意度得到最大化的體現(xiàn)。

三、小結

本文綜述了前列腺癌根治術后生化復發(fā)的影響因素及隨訪管理模式。生化復發(fā)是提示前列腺癌患者根治術后復發(fā)或轉移的重要標志，也是考慮是否需要改變治療策略的重要參考節(jié)點。前列腺患者在根治術后出現(xiàn)生化復發(fā)后，若沒有及時檢測到而耽誤后續(xù)進一步放療或內分泌治療，則會進一步出現(xiàn)遠處轉移，從而進展為臨床復發(fā)。由此可見，將移動健康應用程序運用于前列腺癌根治術后患者的全程管理和信息化隨訪極為重要。然而，現(xiàn)存的隨訪模式針對性尚不明晰，大多針對前列腺疾病整體或針對紙質版檢查報告的缺陷問題入手來制定，對于前列腺癌特殊問題的考慮尚不周全，具有一定的局限性。因此，如何在綜合考慮患者的年齡、疾病分期、Gleason評分、PSA水平及術后根治病理情況等影響的情況下，給予前列腺癌根治術后患者個體化的信息支持和隨訪方案十分重要，有待未來進一步探索。