過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展

張佳欣，盧 宇，高白冰 (1.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116044；.泰州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 泰州 5300)

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1(PGC-1)家族包括PGC-1α、PGC-1β以及PGC-1相關(guān)共激活劑(PRC)，該家族在調(diào)節(jié)線粒體功能和能量穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵作用[1]。PGC-1α作為PGC-1家族中參與編碼細(xì)胞代謝酶、蛋白通路中的重要成員，近期成為醫(yī)學(xué)界新的關(guān)注焦點(diǎn)。PGC-1α主要在心肌、骨骼肌、肝臟、棕色脂肪、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)組織等高能量需求的組織中表達(dá)，其表達(dá)水平的變化可調(diào)控體內(nèi)多條特定基因的表達(dá)通路，參與能量代謝、炎癥反應(yīng)、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病等過程。PGC-1α可以與多種核激素受體及非核激素受體結(jié)合重塑染色質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，如過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)、 甲狀腺素受體、維生素D受體、糖皮質(zhì)激素受體、類視黃醇X受體核呼吸因子(NRFs)、雌激素相關(guān)受體(ERRs)等，形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，啟動(dòng)相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄過程。

1 PGC-1α與能量代謝

PGC-1α可以作為共轉(zhuǎn)錄激活因子參與線粒體的生物合成及代謝途徑[2]。PGC-1α本身轉(zhuǎn)錄活性較低，需要主要通過Ca2+信號(hào)、鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶(CaMKs)、腺苷酸活化的蛋白激酶(AMPK)、周期蛋白依賴性激酶(CDKs)、沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRTs)等途徑介導(dǎo)活化，才能大幅度提高PGC-1α蛋白的轉(zhuǎn)錄活性。活化后的PGC-1α可以激活位于下游的轉(zhuǎn)錄因子，如NRFs、ERRs及線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)等，促進(jìn)線粒體進(jìn)行生物合成代謝，滿足機(jī)體在各種狀態(tài)下對(duì)能量代謝需求。Halling等[3]發(fā)現(xiàn)，PGC-1α表達(dá)水平上調(diào)有助于脂肪酸氧化、氧化磷酸化及線粒體合成等途徑的完成，PGC-1α參與生物活性的調(diào)節(jié)有多種方式，當(dāng)機(jī)體處于寒冷環(huán)境中，棕色脂肪組織和骨骼肌組織中PGC-1α可介導(dǎo)甲狀腺素受體轉(zhuǎn)錄途徑，促進(jìn)三碘甲狀腺原氨酸的轉(zhuǎn)錄生成，發(fā)揮產(chǎn)熱作用。肌管細(xì)胞中PGC-1α的表達(dá)，可以使解偶聯(lián)蛋白2 的mRNA表達(dá)增加，而使解偶聯(lián)蛋白1及解偶聯(lián)蛋白3的 mRNA表達(dá)降低[4]，也可以通過影響I型肌纖維基因表達(dá)影響適應(yīng)性產(chǎn)熱[5]。此外，PGC-1α還可以通過與多種轉(zhuǎn)錄因子，比如核呼吸因子、SPl(stable protein 1)、YYl(Yin and Yang 1)盒等相互作用，促進(jìn)參與氧化磷酸化途徑的多種基因表達(dá)，因此PGC-1α能夠積極參與機(jī)體產(chǎn)熱過程并發(fā)揮重要作用。

2 PGC-1α與動(dòng)脈粥樣硬化

PGC-1α參與動(dòng)脈粥樣硬化的全過程。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的早期，PGC-1α可通過多條途徑影響內(nèi)皮細(xì)胞損傷、功能障礙及凋亡。一方面，PGC-1α可以通過介導(dǎo)抗氧化途徑抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)活性氧自由基(ROS) 的過表達(dá)，進(jìn)而減輕由ROS過表達(dá)所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，維持保護(hù)血管壁的完整性。另一方面，PGC-1α可以通過抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α )介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，減少炎性因子的黏附，減輕TNF-α 所致的細(xì)胞內(nèi)及線粒體內(nèi)ROS升高[6]，進(jìn)而維持血管壁的完整性。再者，PGC-1α 過表達(dá)也可以使內(nèi)皮細(xì)胞中的ROS水平降低。PGC-1α 還可通過影響內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因的表達(dá)，增加內(nèi)皮依賴性血管舒張因子NO的生成及活性，緩解血管舒張功能障礙，延緩動(dòng)脈硬化發(fā)展進(jìn)程[7]。

PGC-1α高表達(dá)還可阻礙血管平滑肌細(xì)胞的遷徙及增殖，減少泡沫細(xì)胞的生成[8]，干預(yù)脂質(zhì)代謝過程發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。在油酸的刺激下PGC-1α在血管平滑肌中高表達(dá)，負(fù)向調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。PGC-1α可通過阻礙氧化型低密度脂蛋白進(jìn)入血管壁細(xì)胞，進(jìn)而減輕血管壁發(fā)生氧化損傷及炎性反應(yīng)[9]。在長(zhǎng)期的高糖水平下，PGC-1α可通過阻斷細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK及絲裂原激活的蛋白激酶MPRK途徑中的磷酸化過程，阻礙動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。當(dāng)血管平滑肌細(xì)胞中PGC-1α過表達(dá)時(shí)可以促進(jìn)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA-1)的表達(dá)水平，有助于提高逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的能力，使血漿中膽固醇的水平下降，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。此外，PGC-1α還可以通過調(diào)節(jié)單核趨化蛋白-1、白細(xì)胞介素6等炎性因子達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果。

3 PGC-1α與心血管疾病

心臟作為機(jī)體耗能最多的器官，其能量需求主要來源于線粒體合成ATP維持所需的能量供應(yīng)。PGC-1α可通過調(diào)控線粒體功能，進(jìn)而影響心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致心律失常、心肌肥厚及心力衰竭、冠心病等疾病發(fā)生發(fā)展。心臟發(fā)生房顫時(shí)心肌細(xì)胞主要的電生理變化與細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。PGC-1α既能夠直接降低心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+水平，也可以通過抑制線粒體ROS引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)間接降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平。PGC-1α通過維持線粒體的正常功能，一方面保護(hù)心肌細(xì)胞電信號(hào)傳導(dǎo)通路，另一方面維持離子通道，如鈉鉀泵、ATP依賴性的鈣泵等正常開放，防止細(xì)胞內(nèi)鈣超載，有效抑制房顫的發(fā)生。在慢性炎性反應(yīng)方面，PGC-1α可使得TNF-α、干擾素γ、白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-8及單核細(xì)胞趨化蛋白-1等多種炎性因子的表達(dá)下降[10]，從而參與到房顫心肌細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)血清PGC-1α水平可作為冠狀循環(huán)動(dòng)脈進(jìn)行旁路系統(tǒng)移植術(shù)術(shù)后新發(fā)房顫的預(yù)測(cè)因子。

心肌肥厚是心肌細(xì)胞對(duì)抗病理、生理刺激的一種代償性反應(yīng)，當(dāng)心肌肥厚進(jìn)入失代償期則發(fā)展為心律失常、心力衰竭甚至死亡。PGC-1α過表達(dá)可以通過抑制活化T細(xì)胞核因子4 (NFATc4) 基因的表達(dá)，延緩心肌肥大發(fā)展過程，改善心肌肥厚。在心肌肥厚及心力衰竭動(dòng)物模型中均觀察到PGC-1α 表達(dá)下降，且PGC-1α基因敲除后小鼠心臟無法維持正常輸出功能，可能成為延緩與年齡有關(guān)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)[11]。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)抑制PGC-1α的表達(dá)可引起糖脂代謝的關(guān)鍵基因表達(dá)降低，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞內(nèi)葡萄糖及油酸酯氧化減少，最終導(dǎo)致心力衰竭，故高表達(dá)的PGC-1α可作為心肌肥厚及心力衰竭的重要保護(hù)因素。

缺血再灌注損傷是冠心病治療的一大難題。在大鼠的心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷模型研究中，PGC-1α可以通過與沉默信息調(diào)節(jié)因子1 (sirtuin-1，SIRT1)組成SIRT1-PGC-1α軸參與到由miR-138-5p介導(dǎo)的缺血再灌注損傷過程，有效減少由缺血再灌注損傷引起的細(xì)胞凋亡。因此，PGC-1α可作為改善心肌缺血再灌注損傷的一個(gè)保護(hù)性的干預(yù)靶點(diǎn)。在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的兔實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，PGC-1α、SIRT1、PPARγ及脂聯(lián)素表達(dá)水平降低，PGC-1α 與總膽固醇水平、主動(dòng)脈超氧化物陰離子和TNF-α 表達(dá)均呈負(fù)相關(guān)。PGC-1α 通過調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管衰老，可能成為延緩與年齡有關(guān)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的新策略[12]。綜上，PGC-1α與房顫、心肌肥厚、心力衰竭、冠心病等心血管疾病密切相關(guān)，是心血管疾病的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)及干預(yù)靶點(diǎn)。

4 PGC-1α與糖尿病

PGC-1α與糖尿病發(fā)生與進(jìn)展密切相關(guān)。PGC-1α的基因多態(tài)性與不同人種2型糖尿病發(fā)生有關(guān)[13]，PGC-1α Gly482Ser 和 Thr528Thr 的GA基因型發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。近年來，人們認(rèn)識(shí)到PGC-1α作為一種主要的代謝調(diào)節(jié)劑，在胰島素抵抗和T2DM動(dòng)物和人的關(guān)鍵代謝組織(如骨骼肌、脂肪組織和肝臟)中表達(dá)異常。PGC-1α的表達(dá)及活性在不同的組織細(xì)胞中對(duì)胰島素調(diào)節(jié)功能也不盡相同，研究發(fā)現(xiàn)，大鼠骨骼肌中PGC-1α的低表達(dá)可下調(diào)肝臟中肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1(LCPT-1) 、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4(GLUT4)等多種糖脂代謝途徑關(guān)鍵酶基因的表達(dá)，從而影響骨骼肌細(xì)胞的糖脂代謝，使胰島素抵抗增加[14]。在小鼠脂肪組織中PGC-1α 的缺失會(huì)導(dǎo)致肝臟胰島素敏感性降低，出現(xiàn)血液甘油三酯和膽固醇水平升高等全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)等癥狀[15]，說明PGC-1α的低表達(dá)會(huì)促進(jìn)脂肪及骨骼肌中胰島素抵抗事件的發(fā)生。相反，有研究表明小鼠肝臟細(xì)胞中PGC-1α表達(dá)及活性的升高會(huì)促進(jìn)肝臟糖異生[16]，說明PGC-1α高表達(dá)可能降低胰島素對(duì)肝臟葡萄糖生成的抑制作用，導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗的發(fā)生[17]。在2型糖尿病中，肝糖攝取受損和肝糖產(chǎn)生過多是高血糖的部分原因。PGC-1α能夠有效的調(diào)控肝臟葡萄糖代謝途徑，一方面，在禁食狀態(tài)下PGC-1α能共激活肝細(xì)胞核因子-4α (HNF-4α)和叉頭轉(zhuǎn)錄因子 1( FoxO1)等84種轉(zhuǎn)錄因子，從而促進(jìn)糖異生的轉(zhuǎn)錄過程，維持空腹?fàn)顟B(tài)血糖平衡；另一方面，餐后胰腺β細(xì)胞合成胰島素能觸發(fā)PGC-1α磷酸化并抑制其活性，進(jìn)而促進(jìn)糖原合成，抑制肝臟糖異生[14]。此外，AMPK/PGC-1α信號(hào)通路在調(diào)節(jié)骨骼肌和肝臟糖脂代謝的過程中也極為重要，目前已有多種治療糖尿病的中藥通過調(diào)節(jié)AMPK/PGC-1α信號(hào)通路來恢復(fù)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。因此，在特異性組織中調(diào)節(jié)PGC-1α的表達(dá)及活性能夠預(yù)防和治療胰島素抵抗和糖尿病[18]。

5 PGC-1α與卵巢

PGC-1α可通過對(duì)線粒體的特殊調(diào)節(jié)作用，參與卵巢生理及病理過程。PGC-1α對(duì)于不同階段的卵泡發(fā)育有不同的作用，PGC-1α的低表達(dá)可增強(qiáng)小卵泡的發(fā)育，而高表達(dá)的PGC-1α能促進(jìn) ATP的合成，增強(qiáng)直徑>2 mm的大卵泡發(fā)育[19]。研究發(fā)現(xiàn)，健康卵泡的顆粒細(xì)胞內(nèi)PGC-1α和NRF-1基因表達(dá)明顯高于閉鎖卵泡，主要是因?yàn)镻GC-1α和NRF-1表達(dá)下降會(huì)抑制線粒體的正常功能，引起卵泡內(nèi)的顆粒細(xì)胞出現(xiàn)異常的凋亡現(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致卵泡閉鎖[20-21]。類似的，卵母顆粒細(xì)胞中PGC-1α的低表達(dá)也會(huì)引起卵泡閉鎖，說明PGC-1α對(duì)于卵母細(xì)胞成熟和胚胎發(fā)育有重要作用。PGC-1α能夠通過激活孤兒核受體類固醇生成因子(SF-1)的轉(zhuǎn)錄途徑，參與卵巢相關(guān)激素的合成與分泌。過表達(dá)的PGC-1α有助于SF-1的表達(dá)水平提升，同時(shí)也會(huì)增強(qiáng)促性腺激素釋放激素(GnRH)對(duì)LHβ的激活作用[22]。此外，過表達(dá)的PGC-1α可抑制p38的激活，使ROS合成減少，有助于減輕肥胖的多囊卵巢綜合征患者因氧化應(yīng)激所造成的傷害。

6 PGC-1α與腫瘤

PGC-1α與多種腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)密切相關(guān)。在早幼粒細(xì)胞白血病基因(PML)調(diào)控下完成乙酰化的PGC-1α可激活PPARa/FAO信號(hào)通路，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的存活和增殖[23]。PGC-1α/ERRα信號(hào)通路一方面通過調(diào)節(jié)Ras1激酶抑制劑(KSR1)基因的表達(dá)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的錨定非依賴生長(zhǎng)，另一方面通過調(diào)控谷氨酰胺代謝基因的表達(dá)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。PGC-1α / ERRγ在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中的表達(dá)水平與癌癥陽性率及惡性程度呈正相關(guān)[24]。PGC-1α與雄激素受體結(jié)合后，一方面可以直接調(diào)控前列腺特異性抗原的轉(zhuǎn)錄，另一方面能夠間接促進(jìn)AMPK-PGC-1α 通路為前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)提供能量，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的存活[25]。AMPK/SIRT1/PGC-1α的高表達(dá)可明顯增加肝癌及胰腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移[26]。總的來說，PGC-1α在大部分研究中表現(xiàn)出促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，但在少數(shù)腫瘤細(xì)胞中表達(dá)出抗腫瘤的作用。如PGC-1α可在體外抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，這可能與PGC-1α作用的器官特異性有關(guān)，需進(jìn)一步的研究探明。

綜上所述，PGC-1α通過與多種核受體及轉(zhuǎn)錄因子、炎癥因子的相互作用，參與機(jī)體能量代謝，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，改善心血管疾病，調(diào)節(jié)糖尿病、卵巢、腫瘤等多種疾病的發(fā)生。相信隨著研究的不斷深入，PGC-1α將會(huì)成為多種疾病的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)及潛在治療靶點(diǎn)。