原發性干燥綜合征繼發間質性肺病診治進展

侯 候，張 娜，孫文聞，魏 蔚 (天津醫科大學總醫院風濕免疫科 天津市免疫系統疾病臨床醫學研究中心，天津 300052)

干燥綜合征(SS)是一種慢性自身免疫性外分泌腺疾病，伴有受影響腺體的淋巴細胞浸潤，唾液腺和淚腺受累導致口干和眼干，伴特異性自身抗體出現；可單獨出現即原發性干燥綜合征(pSS)，也可出現在其他自身免疫性疾病，如類風濕關節炎，系統性紅斑狼瘡及系統性硬化病等[1]。SS被認為可能是最常見的，但仍未被認識到的結締組織病(CTD)，其影響范圍在1%～3%的普通人群[2]。

pSS的預后取決于腺體外臟器受累[3]，肺是常見的受累臟器，間質性肺病(ILD)是pSS肺部受累的最常見表現形式[4]。北京協和醫院回顧性分析834例pSS患者，3年、5年和10年生存率分別為98.4%、97.5%、92.9%。感染、惡性腫瘤和呼吸衰竭是死亡的前三位原因，根據年齡和性別計算中國普通人群的標準化死亡比(SMR)，隊列的整體SMR為3.63，而合并ILD患者的SMR為21.875。與普通人群相比，pSS的死亡風險增加了1.46倍[6]。另一項前瞻性研究提示未發生ILD的pSS患者與pSS-ILD患者的10年生存率分別為95.5%和83%。因此，ILD是pSS發病和死亡的主要原因和預后不良的獨立危險因素[7-12]。本文將對pSS-ILD的診治進展做一綜述。

1 臨床特征與診斷

1.1pSS-ILD的臨床表現：pSS患者肺部受累的患病率差異很大，女性居多[9,13]。在一項初治pSS患者的前瞻性研究[14]中觀察到ILD的患病率在3年時達到78.6%。輕度ILD和/或呼吸道疾病的患者可能在疾病的早期沒有癥狀，隨著ILD進展可能會出現疲勞、勞累呼吸困難和咳嗽等呼吸道癥狀，查體可發現雙肺底爆裂音[15]。約半數患者在pSS的其他臨床表現出現之前或同時就發生了ILD[4,16]。長期隨訪研究[17]發現10%的ILD為pSS確診后1年報告，20%是在最初5年之后報告，47%是在15年后報告。在法國的一項隊列研究中，8%(21/263)發生ILD，5例患者以ILD為首發表現。診斷ILD時的臨床表現包括呼吸困難、咳嗽、咯血、發熱和反復肺感染[8]。Gao等[18]分析102例pSS-ILD患者，發現ILD是非干燥癥的pSS中的常見首發表現，比干燥癥表現的pSS患者更嚴重且進展性更強。

1.2pSS-ILD的影像學表現：PSS-ILD的影像學表現胸部X線只能在大約30%的疑似病例中提示線狀和網狀結構，可能會忽略早期和輕微的ILD病例。高分辨計算機斷層掃描(HRCT)是首選的檢查方法，因為它具有更好的分辨率，是pSS-ILD最敏感的檢查方法。pSS可表現為多種影像學類型的ILD，比較一致的是非特異性間質性肺炎(NSIP)是最常見的影像學表現類型，隨后的影像學類型的頻率在不同的研究中不盡相同，可表現為為尋常型間質性肺炎(UIP)、淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)和機化性肺炎(OP)，脫屑性間質性肺炎(DIP)[2,4，19]。

1.2.1NSIP型:NSIP型是pSS-ILD最常見的影像學類型，表現為不同程度的肺泡炎性浸潤和纖維化，根據炎性模式與纖維化的程度不同，NSIP進一步分為細胞型NSIP或纖維性NSIP，后者在pSS-ILD中更為常見，表現為雙肺基底部網狀浸潤和牽拉性支氣管擴張，磨玻璃影和肺實變及胸膜下線[8]。有研究[13]發現網格影的數量與死亡相關。

1.2.2UIP型:UIP型的影像學表現為雙肺下野蜂窩狀病變，伴牽拉性支氣管擴張[8]。

1.2.3LIP型：LIP曾被認為是pSS獨有的影像學表現，后來發現LIP也可能出現在其他CTD中。HRCT表現為增厚的支氣管血管束，小葉中心和胸膜下結節，以及磨玻璃樣陰影和小葉間隔增厚，大小不一的薄壁囊狀影[8]。

1.2.4OP型:HRCT提示胸膜下或支氣管血管周圍分布的片狀實變，可伴隨含氣支氣管征、小葉中心結節影及磨玻璃影。

2 pSS-ILD的肺評估

《2018年中國結締組織病相關間質性肺病診斷和治療專家共識診斷》中推薦確診的CTD-ILD患者應進行病情的全面評估[20]。pSS-ILD肺評估，包括肺部疾病的檢測、疾病嚴重程度的評估和疾病進展，目的是確定哪些患者應該接受治療[9,21]。

2.1肺功能檢查：肺功能檢查(PFT)對ILD的嚴重程度提供精確的測量，用力肺活量(FVC)具有很好的重復性，它的改變是ILD特有的[22]，但不應被孤立地解釋。在ILD存在的情況下，PFT會檢測到限制性通氣衰竭，特征是總肺活量(TLC)和用力肺活量(FVC)減少，1 s內用力呼氣量(FEV1)/FVC比值正常，一氧化碳彌散能力(DLCO)用力肺活量可能會降低[9]。在pSS-ILD患者中，PFT經常異常，即使在沒有癥狀的情況下也表現為限制性通氣衰竭，DLCO降低。DLCO對預測ILD的存在高度敏感，而FVC可能更有助于評估疾病程度[9]。伴隨雷諾現象的pSS患者彌散功能受損更為嚴重。

2.2血清學標志物檢測：采用RNA測序技術，對ILD-pSS和non-ILD-pSS患者的小涎腺進行基因表達譜研究，發現C-X-C基序趨化因子受體(CXCR2)在ILD-pSS患者的小涎腺和血漿中均顯著升高，并與DLCO，血沉(ESR)和歐洲干燥綜合征疾病活動指數(ESSDAI)顯著相關，提示CXCR2可作為ILD-pSS疾病活動相關的指標[23]。pSS-ILD患者外周血細胞因子白細胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10和腫瘤壞死因子-α水平顯著高于對照組，可能參與了pSS-ILD的發病[24]。pSS-ILD患者人附睪蛋白4(HE4)水平與半定量HRCT分級呈正相關[25]。中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)是一個可能作為pSS-ILD生物標志物的指標，NLR越高，pSS-ILD的預后越差[26]。IL-33、可溶性ST2、血清血管生成素樣蛋白2(Angptl2)和Galectin-3水平也在一些研究中被發現與ILD的發生相關，可能是潛在的生物標志物[12，27-28]。Kamiya等人發現FVC減低和血清唾液涎化抗原-6(KL-6)水平升高是pSS-ILD預后不良的生物標志物[29]。

2.3血氣分析：分析80例pSS-ILD患者血氣分析結果，14例(51.2%)正常，12例(15%)提示Ⅰ型呼吸衰竭，3例(3.8%)提示Ⅱ型呼吸衰竭，缺氧24例(30%)[19]。動脈血氣采樣中較高水平的PCO2與pSS-ILD患者的死亡相關[30]。

2.46 min步行距離(6MWD)：文獻報告6 min步行距離是CTD-ILD(可能包括pSS-ILD)死亡的強大獨立預測因子。6MWD期間或結束時下降的血氧飽和度(脈搏血氧儀88%)變化被發現是死亡率的重要預測因子。基線6MWD<250 m與死亡率增加兩倍相關，基線至24周間6MWD下降超過50m與死亡率幾乎增加三倍相關[9]。

2.5生活質量問卷：Zhao等[31]對101例pSS-ILD患者的橫斷面研究，完成簡明36健康調查問卷(SF-36)、醫院焦慮抑郁量表(HADS)、匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)、總和口干癥問卷(SXI)等健康相關生活質量相關問卷，結果提示ILD對pSS患者的生活質量有顯著的負面影響。

2.6支氣管肺泡灌洗液(BALF)pSS-ILD患者的BAFL檢查：檢查結果經常是異常的，在大多數病例中顯示淋巴細胞增多，主要特征是T細胞。然而，BAL液中細胞成分的異常對預測療效或治療反應沒有用處。因此，在pSS-ILD患者的診斷工作中，BAL不是常規進行的。對于急性發作或惡化的呼吸道癥狀和放射學異常的患者，BAL有助于排除pSS-ILD以外的病變，如惡性腫瘤或感染[9]。

3 pSS-ILD的相關因素

3.1pSS-ILD發生的相關因素：pSS-ILD可作為首發表現，先于其他全身表現出現，也可以在pSS病程中出現。根據pSS-ILD發病的高危因素，有選擇地定期行PFTs或HRCT篩查，早期識別這些患者，有助于改善疾病的預后。Buvry等[32]研究發現抗Ro-52抗體是pSS患者發生ILD的獨立危險因素。合并雷諾現象的pSS患者肺受累的發生率顯著增高[33]。Wang等[14]分析納入201例初治 pSS患者并隨訪3年的隊列研究，發現男性、老年患者和吸煙者，年齡、吸煙和ANA陽性可能是pSS患者發生ILD的潛在危險因素。在另一項湘雅二院的回顧性分析[34]發現高齡、男性、絕經女性、低蛋白血癥和雷諾現象是pSS患者發生ILD的危險因素。

3.2pSS-ILD進展的相關因素：pSS-ILD進展的相關因素中一個重要的未得到滿足的臨床需求是在診斷時能夠識別哪些患者將發展為進展性肺部疾病的預測因素[9]。與ILD進展相關的標志物有助于識別這些高危患者，目前，研究[35]中已發現其中一些因素：高齡、胃腸道受累[8]、HRCT中網狀結構的存在和SLB中的成纖維細胞病灶31、FEV1和FVC<60%、受累肺實質較多。韓國學者[36]回顧性分析62例pSS-ILD患者的長期預后，pSS-ILD患者發生型加重和病情進展的患者分別為10%和50%；年齡大、CRP水平高、HRCT提示UIP模式提示預后差。 Zhang等[37]對pSS患者的回顧性分析發現血沉增快和CT提示UIP模式是ILD進展的潛在預測因素。

3.3pSS-ILD生存的相關因素：Gao等回顧性分析納入178例中國pSS-ILD的隊列，10年生存率為81.7%，44例(24.7%)在隨訪期內死亡。最主要的死亡原因是呼吸衰竭(n=27)。年齡、吸煙和肺部受累的嚴重程度是pSS-ILD患者死亡的危險因素[19]。Parambil等評估18例經肺活檢證實的pSS-ILD患者，在67個月的中位隨訪期內，7例(39%)患者死亡，5例(28%)病情進展(FVC下降≥10%或DLCO下降≥15%)。另一項沙特阿拉伯的回顧性研究[38]發現男性、UIP型和FVC減低是pSS-ILD患者死亡的獨立預測因素。

4 pSS-ILD的治療

包含呼吸科、影像科、風濕科、心臟科在內的多學科團隊對于pSS-ILD的診療至關重要[4]。pSS-ILD的治療取決于癥狀的嚴重程度和對肺功能的影響。對于無癥狀的輕度或非進展性ILD患者在PFT上無明顯異常，“觀望”是可以接受的，而對于進展性或重度疾病的患者，一線治療通常是基于糖皮質激素，單獨或聯合免疫抑制藥物。ILD的影像學分型可能影響治療反應：NSIP、OP和LIP型似乎比UIP型對類固醇或免疫抑制治療的反應更好[9]。然而，由于缺乏隨機對照試驗，pSS-ILD的治療仍然主要是經驗性的，這些數據是從小規模的病例系列推斷出來的，通常除了pSS患者還包括其他CTD患者[9]。

4.1糖皮質激素：根據ILD的嚴重程度，糖皮質激素常用的起始劑量為0.5～1 mg/kg，1次/d[9]。ILD表現為急性間質性肺炎或ILD急性加重時，可給予大劑量脈沖式甲基強的松龍(靜脈注射，1 g/d，連續3 d)[39]。

4.2免疫抑制劑：免疫抑制治療是CTD相關ILD的主要治療策略[40]。如環磷酰胺(CYC)、霉酚酸酯(MMF)或硫唑嘌呤(AZA)可與糖皮質激素聯合使用。這些藥物的聯合應用可減少類固醇的累積劑量，并提高治療的有效性[9]。

4.3利妥昔單抗(RTX)：RTX在治療pSS的全身癥狀方面可能是有效、安全的，特別是血管炎和關節炎，但關于ILD治療的數據有限。來自法國的一項基于注冊的研究報告[41]說，在接受RTX治療的8例pSS-ILD患者中，有6例患者的肺功能得到了改善。Chen等人[42]回顧性調查了10名pSS-ILD患者使用RTX的效果，6個月后顯示DLCO和癥狀的改善，HRCT評分穩定。

4.4抗纖維化治療：吡非尼酮和尼達尼布這兩種抗纖維化藥物能夠改善IPF患者的肺功能下降，在系統性硬化病等CTD中也獲得了一定的安全性和有效性[43-45]。這兩種藥物被發現能夠延緩包括pSS-ILD在內的進行性纖維化表型的ILD的病情進展[46-47]。雖然沒有直接的治療經驗，但傳統的免疫抑制劑聯合抗纖維化藥物也可能成為pSS和進展性纖維化表型ILD患者的首選治療藥物[9]。纖維化性NSIP和UIP型是pSS-ILD常見的影像學分型，因此抗纖維化治療可能使pSS-ILD患者獲益[13]。

4.5支持治療氧療：支持治療氧療可提高低氧血癥患者的存活率，通常在靜息時血氧飽和度<88%時應用。緩解呼吸困難和焦慮通常使用阿片類藥物和苯二氮卓類藥物。咳嗽的治療有時需阿片類藥物和加巴噴丁[9]。

4.6肺移植：肺移植可能是終末期ILD的一種選擇，但是關于CTD患者，特別是pSS患者肺移植后存活率的數據很差且相互矛盾。由于可獲得的證據有限，而且存在相互矛盾的結果，關于移植的適應證還沒有達成共識[3]。在西班牙的一項研究[48]中，CTD-ILD患者的急性移植物排斥反應發生率低于IPF，但5年累積存活率也較低。導致預后不佳的因素包括腎功能受損、可能出現皮膚潰瘍以及隨后復雜的手術傷口修復、心律失常和高齡等[9]。

ILD對pSS患者的長期生存構成極大威脅，但目前對pSS-ILD的了解仍遠遠不夠，真實的患病率和嚴重程度都被嚴重低估[5,13]。未來開展pSS-ILD的臨床研究，更全面地認識pSS-ILD的疾病特征與危險因素，有助于在常規臨床工作中識別高危患者，給予更嚴密的隨訪和更嚴格的治療，從而改善患者預后。