宮腔粘連發(fā)病機制的研究進展

李東駿,孫江川,朱軼*

（1.重慶醫(yī)科大學，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶 400016）

宮腔粘連(Intrauterine adhesion，IUA）是指各種原因?qū)е伦訉m內(nèi)膜基底層受損，宮腔出現(xiàn)閉塞、粘連所致的一系列臨床綜合征[1]，其中反復(fù)流產(chǎn)和刮宮術(shù)被認為是導(dǎo)致IUA的最主要危險因素，表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、繼發(fā)性閉經(jīng)、不孕及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等。近幾年來宮腔粘連的發(fā)病率不斷增長，宮腔粘連已成為女性繼發(fā)性不孕癥的第二大病因[2-3]。目前宮腔粘連的發(fā)病機制尚不完全明確，關(guān)于發(fā)病機制的假說，如纖維細胞增生活躍學說、雌激素學說、干細胞增殖分化異常學說等為多數(shù)學者所認可。

一、纖維細胞增生活躍學說

（一）轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）概述

人類的轉(zhuǎn)化生長因子β家族(TGFβs)存在三種高度同源的亞型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1被廣泛認為是纖維化的核心成分。TGF-β1在人體以及動物大多數(shù)細胞中都有表達，已有大量的實驗證實TGF-β1是肺、腎、肝、心臟等多器官纖維化的主要驅(qū)動因子[4-7]，而TGF-β1在宮腔粘連發(fā)病機制中的核心地位也逐漸得到更多的實驗支持。Xiang Xue等人通過臨床采集宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜樣本，證明了與正常子宮內(nèi)膜相比，IUA患者子宮內(nèi)膜中TGF-β1蛋白的表達顯著增加[8]。TGF-β1在宮腔粘連中的具體作用機制尚不明確，探索TGF-β1在宮腔粘連中的相關(guān)作用機制，通過抑制或阻斷其相關(guān)信號通路達到預(yù)防和治療宮腔粘連的效果是目前IUA的研究熱點之一。

（二）TGF-β/SMAD途徑

TGF-β/SMAD途徑在宮腔粘連發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。Yigong Shi等人認為TGF-β1通過結(jié)合靶細胞表面II型TGF-β受體 (TGF-β RII)從而激活TGF-β1/SMAD信號通路實現(xiàn)生物學效應(yīng)。TGF-β1與靶細胞表面TGF-βRII結(jié)合后，募集I型TGF-β受體 (TGF-β RI)形成復(fù)合物并使TGF-β RI磷酸化，活化的TGF-βI進一步使TGF-β受體特異性SMAD 蛋白(R-SMAD)即SMAD2和SMAD3蛋白磷酸化。磷酸化的R-SMAD再 與SMAD4(即co-SMAD)形成R-SMAD-co-SMAD異聚體復(fù)合物，在細胞核中與SMAD結(jié)合元件(SBE)結(jié)合到DNA序列來調(diào)節(jié)相關(guān)基因誘導(dǎo)纖維化[9]。SMAD6、SMAD7可抑制來自TGF-β家族的下游信號，達到負調(diào)節(jié)作用[10]。總體而言，經(jīng)典的TGF-β/SMAD途徑可通過SMAD2、3、4、6、7等因子，最終結(jié)合到細胞核DNA序列，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達，發(fā)揮TGF-β的生物效應(yīng)，促進子宮內(nèi)膜纖維化，參與IUA發(fā)病。

（三）TGF-β與結(jié)締組織生長因子（CTGF/CCN2）

據(jù)研究報道，在宮腔粘連者的子宮內(nèi)膜中TGF-β1和CTGF的表達明顯高于正常對照組[8]。并且TGF-β1可以通過CTGF/CCN2途徑誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜來源的成纖維細胞中膠原蛋白的產(chǎn)生，有可能參與宮腔粘連的形成[11]。TGF-β1/CTGF誘導(dǎo)IUA的具體機制目前仍不明確，還需進一步探索。

（四）TGF-β與基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）

MMP-9是研究最廣泛的被認為具有保護作用的纖維化降解因子。Cai等人研究顯示，與健康對照組相比，IUA患者子宮內(nèi)膜組織中MMP-9的表達水平明顯較低。有另一研究表明，IUA未治療組宮腔粘連組織中MMP9的mRNA表達量與治療組相比顯著降低，而TGF-β1明顯升高[12-13]。可能是TGF-β1通過抑制MMP-9的表達和活性，干擾細胞外基質(zhì)（ECM）的合成和降解，最終導(dǎo)致IUA的形成。MMP-9與TGF-β1兩者在組織纖維化方面的生理作用恰恰相反。

（五）其他信號通路調(diào)節(jié)異常

除了激活SMAD蛋白，有研究證明TGF-β還可以通過大量其他諸如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）、RHO、磷 脂 酰肌醇-3-羥激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)及核因子-κB(NF-κB)等信號因子發(fā)揮生物學特性，最終影響宮腔粘連的發(fā)生發(fā)展[14-15]。總的來說，TGF-β致子宮內(nèi)膜纖維化的信號通路較為復(fù)雜，不僅有經(jīng)典的TGF-β/SMAD途徑和非經(jīng)典途徑信號級聯(lián)的動態(tài)組合，并且受到其他信號通路的影響，多種因素共同作用發(fā)揮了促子宮內(nèi)膜纖維化效應(yīng)。

二、雌激素學說

雌激素對某些纖維化疾病可能有保護作用，在對人和大鼠宮腔粘連子宮內(nèi)膜組織的研究表明，粘連組子宮內(nèi)膜雌激素受體（ER）水平明顯高于對照組，并且重度粘連組子宮內(nèi)膜ER的表達明顯高于輕中度粘連組，表明IUA的形成可能與ER的異常上調(diào)有關(guān)，而ER的異常上調(diào)可能是由于子宮內(nèi)膜內(nèi)缺乏雌激素所致[16]。Zhou等人對IUD術(shù)后患者分別予以4mg和9mg雌激素治療，最終發(fā)現(xiàn)兩組TGF-β1表達水平均下降，但4mg組TGF-β1表達水平下降更顯著[17]。這表明合適劑量的雌激素對治療IUA效果更好，至于為何高劑量雌激素治療IUA后TGF-β1下降水平反而不如小劑量理想，具體機制需要進一步的研究。

三、干細胞異常增殖分化理論

干細胞是一類具有增殖和多系分化潛能的細胞，在小鼠宮腔粘連模型中，實驗組與對照組分別靜脈注射異體骨髓源性干細胞或生理鹽水，結(jié)果顯示實驗組纖維化程度降低，妊娠及產(chǎn)崽數(shù)較對照組明顯增多，提示骨髓源性干細胞在IUA小鼠模型中具有修復(fù)作用[18-19]。而人體實驗中也有類似的結(jié)果，有研究表明IUA患者在接受干細胞移植療法后，干細胞除了分化為基質(zhì)細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞外，干細胞還通過分泌營養(yǎng)因子刺激內(nèi)源性細胞的血管生成和增殖，最終達到修復(fù)受損子宮內(nèi)膜的作用[20]。骨髓干細胞移植改善子宮內(nèi)膜修復(fù)維持的具體機制仍然未知，部分研究者認為子宮內(nèi)膜中干細胞數(shù)量減少或分化異常可能是宮腔粘連的發(fā)病機制[21]。探索干細胞在IUA發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用可以幫助我們揭示子宮內(nèi)膜干細胞功能的調(diào)節(jié)及分化途徑。

四、血管生成學說

子宮內(nèi)膜中VEGF可與血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFRs)特異性結(jié)合，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜纖維化[22]。VEGF的生物活性主要通過與VEGFR-2即激酶插入結(jié)構(gòu)域受體(KDR)的競爭性結(jié)合來發(fā)揮生理作用[23-24]。有研究表明，在IUA患者的子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)KDR表達水平增加，并與IUA嚴重程度呈正相關(guān)。在沉默KDR后，KDR和血管內(nèi)皮生長因子的表達下降，子宮內(nèi)膜纖維化減少，最終減少了IUA的發(fā)生和發(fā)展[25]。這些實驗結(jié)果為促進子宮內(nèi)膜修復(fù)，進一步治療宮腔粘連奠定了基礎(chǔ)，抗血管生成藥物可能成為防治宮腔粘連的方法之一。

五、神經(jīng)反射學說

Asherman醫(yī)生于1948年首次提出神經(jīng)反射學說，Asherman認為宮腔操作有可能通過神經(jīng)反射導(dǎo)致子宮平滑肌強直收縮，引起宮腔生理性狹窄，持續(xù)性子宮肌肉強直收縮可使宮腔由生理性狹窄可轉(zhuǎn)變成器質(zhì)性狹窄，進而導(dǎo)致閉經(jīng)、月經(jīng)過少等癥狀[1]。既往研究認為可能是因為宮頸處有豐富的神經(jīng)分布，宮腔操作時通過神經(jīng)反射導(dǎo)致持續(xù)性的子宮強直收縮，最終導(dǎo)致宮腔粘連。該學說在宮腔粘連發(fā)病機制的諸多學說中提出時間最早，但相關(guān)證明實驗文章年代久遠，近期相關(guān)實驗研究少，無法得到有效的實驗數(shù)據(jù)支撐。

六、結(jié)束語

近年來隨著臨床宮腔操作的增加及診斷技術(shù)的提高，宮腔粘連的發(fā)病率也不斷升高，給女性生殖力造成嚴重損害。但目前宮腔粘連病因不明，根據(jù)已有的研究，宮腔粘連涉及的機制繁多，發(fā)揮作用的信號通路復(fù)雜，極有可能是多因素多通道共同作用的結(jié)果，其中纖維化增生理論、干細胞異常增殖分化理論、雌激素學說等領(lǐng)域研究相對較多，支撐理論較豐富，占據(jù)主導(dǎo)地位，此外還有感染學說、神經(jīng)反射學說、血管生成學說等共同組成了當前宮腔粘連可能的發(fā)病機制體系。隨著技術(shù)手段的進步，宮腔粘連發(fā)病機制將得到更加深入地研究，有望從理論上豐富宮腔粘連發(fā)病機制的探索，為臨床治療宮腔粘連提供新的思路與方法。