烏梅丸治療潰瘍性結腸炎的臨床及實驗研究進展

譚 俊，黃貴華，林壯燕，雷健茨，覃 雁

（1.廣西中醫藥大學第一臨床醫學院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院脾胃病科，廣西 南寧 530023）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis, UC）是由不明原因引起的大腸黏膜慢性炎癥和潰瘍性病變，與環境、遺傳、腸道微生態及免疫等因素相關，其病灶多局限于大腸黏膜及黏膜下層，隨著飲食架構的轉型與人們生活習慣的改變，UC在我國發病率呈不斷攀升趨勢[1]。西醫常以5-氨基水楊酸、糖皮質激素、免疫抑制劑為治療UC的主要藥物，其短期療效尚可，但長期使用不良反應較多，且病情易復發[2]。中醫理論中將UC歸于“泄瀉”“痢疾”“腸澼”等范疇，隋代巢元方《諸病源候論》中認為，休息痢者，邪氣或動或靜，故其痢乍發乍止，積年累月不肯斷根是也，說明本病具有遷延難愈、易于反復的臨床特點。而張仲景在《傷寒論》與《金匱要略》中把瀉痢統稱為“下利”，提出了治療久痢的原則，而且給出了治療久痢的成方烏梅丸，其認為蛔厥者，烏梅丸主之，又主久痢[3]。另研究表明，烏梅丸中烏梅味酸入肝，澀腸止瀉固脫，斂肝而抑肝扶脾，并配以黃柏、黃連之苦寒，起到寒熱剛柔并用之功；干姜、細辛、蜀椒、附子、桂枝辛溫發散行氣；人參、當歸補氣養血、扶助正氣，全方可達辛開苦降、寒熱并用、澀腸止痢、調和氣血的功效[4]。隨著對烏梅丸治療UC研究的不斷深入發現，烏梅丸在治療UC方面優勢斐然。基于此，本研究就近年來烏梅丸治療UC的研究展開綜述，以期為今后本病的治療提供更多思路和參考依據。

1 藥理機制

UC發病原因復雜，目前認為其發病機制與多種因素相互作用導致的腸道免疫失衡有關，尤其在本病的活動期，鏡下可見結腸黏膜存在大量免疫細胞浸潤，從而引起腹痛、黏液膿血等表現。臨床研究顯示，烏梅丸可通過改善UC模型大鼠結腸上皮細胞過度凋亡的狀態，修復結腸黏膜屏障，減少炎性因子的釋放，從而發揮對本病的治療效果[5]。張靜[6]通過動物實驗發現，烏梅丸可通過抑制UC模型大鼠的結腸黏膜組織兩面神激酶（Jak）、信號傳導及轉錄激活蛋白3（STAT3）、白細胞介素-6（IL-6）的異常激活，從而改善UC腸道的潰瘍大小、炎癥程度及病變深度，表明烏梅丸能夠改善UC大鼠結腸黏膜炎癥浸潤，達到對UC的治療效果。閆曙光等[7]運用烏梅丸水煎劑對UC模型大鼠進行灌胃，發現其結腸上皮細胞Fas、FasLmRNA表達、Caspase-3含量相比未給藥模型組大鼠均顯著降低，表明烏梅丸可抑制大鼠結腸上皮細胞的過度凋亡，從而起到治療UC的作用。惠毅等[8]運用烏梅丸灌胃給藥UC模型大鼠，測得其結腸上皮細胞相比未給藥模型大鼠凋亡均明顯減少，B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）蛋白表達增強，Bcl-2相關X蛋白（Bax）蛋白的表達減弱，表明烏梅丸能夠抑制結腸上皮細胞的過度凋亡，其作用機制與調節Bcl-2和Bax基因表達密切相關，同時通過研究還發現烏梅丸能讓UC大鼠結腸上皮組織黏蛋白2（MUC2）、腸三葉因子（TFF3）的含量升高，促進其在上皮組織的表達，從而證明了烏梅丸有修復UC大鼠結腸黏膜屏障的作用。李斌[9]通過實驗證明，烏梅丸能夠有效緩解UC大鼠便溏、便血及肛周污穢等癥狀，并可促使結腸黏膜周圍上皮增生修復，減少結腸黏膜組織白細胞介素-4（IL-4）水平，從而起到治療UC的作用。上述研究均表明，烏梅丸能夠在分子細胞層面通過對炎癥反應與細胞凋亡的調控作用達到對UC治療的目的，表明烏梅丸可能通過多種作用機制與途徑起到對本病的治療作用。

2 臨床研究

2.1 烏梅丸與西藥治療UC的療效對比 烏梅丸中含烏梅、制附片、黃連、當歸、蜀椒、干姜、黃柏、人參等多味中藥，組方寒溫并用，攻補兼施，具有清上溫下之功效，正當切中久痢寒熱虛實錯雜之病機。嚴進等[10]對30例UC患者進行回顧性分析，以諾氟沙星膠囊（0.3 g/次，3次/d）合黃連素（0.2 g/次，3次/d）進行治療的患者作為對照組，以烏梅丸為主方加減（每天1劑，早晚服用）治療的患者作為實驗組，通過對比兩組患者的臨床療效，治療15 d后發現，在臨床上以烏梅丸為主方口服治療的UC患者較單純口服西藥治療的療效更佳，且安全性高。而李蘭芳[11]運用烏梅丸加減治療55例UC患者，與采用諾氟沙星膠囊合黃連素治療的另55例UC患者進行15 d的治療對比，結果顯示，采用烏梅丸加減治療的UC患者總有效率可達91.00%，高于對照組的79.00%，療效顯著且無不良反應；另外，通過持續跟蹤6個月的隨訪發現，無復發情況。王家平等[12]采用隨機數字表法分組，將96例UC患者分為對照組與治療組，其中治療組49例患者采用烏梅丸加減治療，對照組47例患者口服柳氮磺胺吡啶片治療，治療3個月后，治療組患者癥狀及體征改善明顯優于對照組，表明烏梅丸加減方在治療UC中具有較好的療效。

2.2 以烏梅丸為主的中西醫結合治療 西藥治療UC通常以氨基水楊酸制劑、糖皮質激素及免疫抑制劑為主，雖然療效確切，但常伴隨不同程度的不良反應。隨著現代醫學的進展，越來越多的疾病主張中西醫結合治療，多項關于UC的臨床研究結果表明，采用烏梅丸聯合西藥治療本病對比單獨口服烏梅丸或者西藥治療均有更好的療效，并且烏梅丸聯合西藥使用可以減輕西藥所帶來的不良反應[13-14]。魏文先等[15]對納入的68例UC患者進行烏梅丸加減（每日1劑）聯合潑尼松（每天最大劑量60 mg，7～10 d后改為口服，病情緩解后每周減少5 mg）治療，通過28 d的觀察，研究其臨床療效與體內炎性因子水平的變化情況，發現烏梅丸加減方聯合潑尼松對UC患者的臨床療效要高于單用潑尼松治療組，表明烏梅丸加減方聯合潑尼松能夠改善UC患者腸道菌群中各細菌的水平，并提高有益菌的水平，同時還能改善血清中炎性因子的水平，提高了臨床療效。李克亞等[16]以烏梅丸（2丸/次，2次/d）加美沙拉嗪（0.5 g/次，3次/d）為治療組（37例），以單獨使用美沙拉嗪治療的患者為對照組（34例），與對照組相比，治療組患者治療總有效率明顯升高，且中醫證候積分均降低，證實以烏梅丸為主的中西醫結合治療的治療效果要優于單獨使用美沙拉嗪治療，表明采用中西醫結合治療的方法對UC具有協同作用，值得在臨床上應用推廣。魏華[17]通過不同的治療方法探討烏梅丸治療UC的療效，將單用5-氨基水楊酸腸溶片（2片/次，3次/d）治療的患者作為對照組，在此基礎上加用烏梅丸（6丸/次，3次/d）治療的作為治療組，通過6周的臨床觀察，結果顯示治療組與對照組患者總有效率分別為94.74%和78.95%，且在本研究中兩組患者治療后的中醫癥候評分、大腸桿菌、IL-6、白細胞介素-8（IL-8）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平相比治療前均顯著降低，并且治療后兩組腸道雙歧桿菌和乳酸菌、白細胞介素-10（IL-10）均顯著升高，而且治療組患者上述指標改善程度均高于對照組，表明烏梅丸與5-氨基水楊酸腸溶片聯用對UC患者具有較好的臨床療效，不但能夠降低中醫癥候評分與血清炎性細胞因子水平，同時還可以促進腸道菌群恢復，更有利于促進患者的恢復。孫盟朝等[18]將60例UC患者按照隨機數字表法分為30例治療組和30例對照組，治療組患者用烏梅丸加減聯合美沙拉嗪治療，對照組患者單用美沙拉嗪治療，療程為8周，兩組患者治療后的治療總有效率分別為93.30%、73.30%，而兩組患者的復發率分別為14.30%、40.90%，且兩組患者治療后CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+百分比低于對照組，表明烏梅丸加減聯合西藥可明顯改善UC患者的臨床癥狀，且具有調節免疫和T淋巴細胞亞群比例失衡的作用，優勢顯著。

2.3 烏梅丸聯合針灸治療 針灸有著中醫治療疾病的整體觀念，通過對免疫、內分泌等多途徑的調節來治療胃腸道疾病，具有起效快、療效好、安全性高的優勢。尹作斌等[19]將在口服烏梅丸（9 g/次，3次/d）基礎上結合大腸募穴天樞（30 min，1次/d）針灸治療的慢性UC患者48例作為治療組，同時設立48例口服柳氮磺胺吡啶片治療（1 g/次，4次/d）的患者作為對照組，結果顯示，治療2個月后治療組患者臨床療效顯著高于對照組，且可明顯改善患者腹瀉次數與黏液膿血便癥狀，達到了內外結合治療的目的。谷凌云等[20]以UC患者作為研究對象，以單純口服美沙拉嗪腸溶片（發作期1 g/次，4次/d；緩解期0.5 g/次，3次/d）治療的37例UC患者作為對照組，烏梅丸加減（1劑/d，早、晚2次分服）聯合雷火灸治療的38例患者作為治療組，并選取命門、神闕、中脘、關元、天樞、足三里、大腸俞等穴位行雷火灸，2次/d，2周為1療程，治療8周后發現，治療組患者總有效率為89.50%，且未出現明顯不良反應；對照組總有效率為73.00%，出現8例不良反應（惡心、嘔吐3例，頭痛2例，皮膚過敏1例，肝功能異常1例，白細胞減1例）；且經治療結束1年后隨訪調查發現，治療組患者復發率顯著低于對照組，表明烏梅丸結合雷火灸在UC治療中，不論短期治療效果還是遠期復發情況均優于對照組，且不良反應少，安全性高。潘杰[21]選取60例UC患者，將其采用隨機數字表法分為兩組，對照組患者予以柳氮磺胺吡啶片口服及地塞米松稀釋后保留灌腸治療，而治療組患者予以烏梅丸加味口服與保留灌腸治療，同時選取天樞、中脘、神闕等穴位進行針灸治療，以30 d為1個療程，通過2個療程的觀察發現，治療組患者的治療總有效率可達84.37%，顯著高于對照組的67.86%，且外治對人體負擔小，患者接受度高。

2.4 以烏梅丸為主的灌腸外治 在臨床UC的治療中，中藥灌腸可使藥物的有效成分直達病灶所在部位，見效迅速，現已作為治療UC，尤其是遠端型UC的常用方法之一。王秋月等[22]對臨床上以烏梅丸湯劑保留灌腸（于每日晨起便后與睡前各進行1次，50 mL/次）治療UC患者與0.9%氯化鈉注射液灌腸治療效果進行觀察、比較，發現治療組總有效率明顯高于對照組，表明采用烏梅丸湯劑保留灌腸可通過寒熱并用，兼以補虛，從而達到調理熱虛實錯雜的目的。李兵劍[23]將48例遠端型UC患者隨機分為治療組與對照組，各24例，治療組患者以烏梅丸保留灌腸，對照組患者采用美沙拉嗪保留灌腸，100 mL/次，早、晚各1次，通過3周的治療后發現，烏梅丸保留灌腸對遠端型UC有較好療效，可明顯改善患者腹痛、腹瀉、黏液膿血便等臨床癥狀，減輕病灶部位的黏膜水腫、充血等表現，且無明顯不良反應，具有較高的臨床應用價值。杜炳林等[24]為深入研究，比較烏梅丸不同應用方式的臨床效果，將50例UC患者隨機分為觀察組和對照組，各25例，其中觀察組患者采取口服烏梅丸（1劑/d）結合中藥灌腸（1次/d）治療，對照組患者采取口服美沙拉嗪（1 g/次，4次/d）治療，觀察組患者治療后第24、48周的完全緩解率及治療后第48周的總有效率均高于對照組，且觀察組患者治療后的復發率（4.00%）明顯低于對照組（24.00%），表明烏梅丸結合中藥灌腸可提升臨床對UC患者治療的效果，且降低復發率，具有較高的臨床推廣價值。

3 小結與展望

烏梅丸作為張仲景《傷寒論》中治療“久痢”的方劑，其寒溫并用、攻補兼施的特性對UC具有較好的療效，其不僅能夠抑制UC模型大鼠的腸上皮細胞凋亡，還能抑制炎性因子的釋放，促進結腸黏膜的修復。中藥方劑烏梅丸能夠有效改善UC患者腸道黏膜的病理狀態，進而緩解其臨床癥狀，達到“標本兼治”的效果。本文通過對烏梅丸治療UC患者的臨床研究現狀進行整理，發現在本病的治療中，烏梅丸結合針灸、烏梅丸灌腸外治等療法的療效確切，也為本病中醫診療方案的創新提供了更多思路和參考依據，然而由于現代藥理研究對單味中藥的藥理分析雖然有初步成效，但對藥物提取與復方制劑研究還是相對較少，且藥物濃度難以做到標準量化，復方藥劑間的相互作用機制也尚未闡明，因此，有關中醫藥治療UC的具體機制仍有待進一步的闡明。