臨床藥師參與1例帕瑞昔布疑致藥物性肺損傷的藥學實踐

王東曉，謝婷婷，董利森，莫昕瑩，古 今（.北京大學首鋼醫院藥劑科，北京 00；.解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 0085；.鄂爾多斯市中心醫院藥劑科，內蒙古 鄂爾多斯 07000；.右江民族醫學院附屬醫院藥劑科，廣西 百色 5000）

藥物性肺損傷（drug-induced lung injury，DLI）是藥物在呼吸系統，包括肺、支氣管、肺血管及胸膜等出現的不良反應的總稱[1]，已有超過350種藥物可引起藥物性肺損傷，幾乎涵蓋所有藥物類別[2]。DLI的發病率尚不明確，但自2000年起呈上升趨勢[3]。日本藥品和醫療器械安全信息數據顯示，2005 - 2009年日本DLI的發病率增加了15.9%[4]。DLI發病時間可從用藥后幾分鐘到用藥數月甚至數年后，嚴重程度可從無癥狀或輕度咳嗽到呼吸衰竭甚至死亡，累及部位可從支氣管、肺泡、肺間質到胸膜、縱膈和肺血管[2]。由于DLI的臨床表現多樣，缺乏特異性診斷方法、易被原發病掩蓋，故常被漏診或誤診。筆者通過參與1例帕瑞昔布疑致DLI患者的藥學實踐，探討帕瑞昔布相關DLI的臨床特點及處理原則，旨為加強醫務人員對DLI的關注和重視，保障患者用藥安全。

1 病例概況

患者，男性，80歲，體重50 kg，主因“反復腰腿痛7個月，加重3 d”于2020年8月18日入院。患者2020年4月21日無明顯誘因出現腰腿痛，診斷為骨質疏松、腰椎退行性病變，住院治療，給予注射用帕瑞昔布鈉（40 mg，bid，ivgtt）對癥治療后好轉，4月27日出院并停藥。4月30日患者突然出現氣短、呼吸困難，伴輕度咳嗽、少量白痰，以“呼吸困難待查”再次入院。肺部CT提示：慢支改變、肺氣腫、雙側胸腔積液（少量）、雙肺炎癥可能、雙肺上葉胸膜下硬結、纖維化灶，初步診斷為慢性阻塞性肺疾病伴急性發作。由于該患者未行肺功能檢查，未予確診，經對癥治療后好轉出院，上述癥狀未再出現。8月18日，患者無明顯誘因再次出現雙下肢交替疼痛，自覺腰痛較前加重，門診以“腰椎椎管狹窄癥”收入院。患者自發病以來神志清，一般狀況可，無發熱、進行性消瘦、盜汗，飲食、睡眠尚可，大小便正常。患者2015年診斷胃癌，行胃大部分切除術，術后恢復良好，未行化療。否認高血壓、糖尿病、冠心病史。自訴對青霉素（青霉素皮試陽性）、酒精過敏。

入院查體：T 36.3 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 101/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。一般情況可，神志清楚，查體合作，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音。心腹查體未見明顯異常。專科情況：步行入病房，步態遲緩。腰背部外觀僵硬，L5-S1椎旁壓痛陽性，腰椎活動受限，右下肢直腿抬高試驗陽性（60度），加強試驗陽性，腰后伸試驗（+）。右下肢小腿外側及足底感覺減退，左下肢感覺無異常。輔助檢查：WBC 5.8×109·L-1，NEUT% 59.8%，RBC 4.51×1012·L-1，Hb 131 g·L-1。ALT 7 U·L-1，AST 13 U·L-1，Scr 52.4 μmol·L-1。X線示：腰椎退行性病變，所見椎體呈骨質疏松改變。入院診斷：腰椎椎管狹窄癥、骨質疏松癥、慢性阻塞性肺疾病？胃惡性腫瘤術后。

2 主要治療經過

入院后給予注射用帕瑞昔布鈉（40 mg，bid，ivgtt）鎮痛治療，疼痛逐漸好轉。8月22日，患者突發呼吸困難、喘息氣促，無明顯咳嗽、咳痰，指尖血氧飽和度64%，急查血氣分析示PO261.7 mm Hg、PCO231.4 mm Hg、SaO277.6%，予面罩吸氧、無創呼吸機輔助通氣，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（2.5 mL，q 12 h，霧化吸入）對癥治療。8月24日，患者呼吸困難仍較明顯，脫離面罩吸氧后血氧飽和度66%。雙肺可聞及廣泛哮鳴音和少量濕性啰音。輔助檢查：WBC 6.5×109·L-1，NEUT% 85.4%，RBC 3.98×1012·L-1，Hb 116 g·L-1；CRP 21.00 mg·L-1，PCT 0.05 ng·mL-1，IL-6 2.58 pg·mL-1；D-二聚體0.52 μg·mL-1。心電圖檢查示竇性心律、ST-T改變。雙下肢靜脈超聲示血流通暢、未發現血栓。肺部CT：雙肺可見片絮狀影，雙肺炎癥可能，慢支改變、肺氣腫、雙肺下葉膨脹不全并雙側少量胸腔積液、雙肺上葉胸膜下硬結、纖維化灶。動脈血氣分析示PO263.0 mm Hg、PCO234.6 mm Hg、SaO273%。遂轉入呼吸科，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，繼續使用注射用帕瑞昔布鈉止痛、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液平喘（劑量同前）。藥師詳細詢問患者病史及用藥史，分析患者既往無相關基礎疾病，首次呼吸困難出現于使用帕瑞昔布鈉后，本次入院給予該藥后再次出現呼吸困難，除肺部感染外，不排除帕瑞昔布鈉致呼吸困難可能，遂建議停用該藥；考慮沙丁胺醇療效欠佳，建議加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，qd，ivgtt），醫生采納。此后患者喘息、氣促癥狀逐漸改善，雙肺哮鳴音減少，8月30日動脈血氣分析示PO2101 mm Hg、PCO238.9 mm Hg、SaO298%，將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量為20 mg，qd，ivgtt。患者無明顯不適，雙肺未聞及明顯干濕性啰音，9月1日復查胸部CT：雙肺下葉內可見片絮狀影，雙肺下葉炎癥可能、較前好轉，停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。9月3日患者出院，院外繼續口服醋酸潑尼松片（25 mg，qd），1周后逐漸減量至停藥。藥師向患者詳細講解正確服藥方法及激素相關不良反應風險，并建議盡快完善肺功能檢查明確其肺功能情況及診斷。1個月后隨訪患者無呼吸困難，無其他藥品相關不良反應發生。

3 臨床藥學監護

3.1 帕瑞昔布致DLI概述

DLI的非特異性危險因素包括高齡（≥60歲）、已有肺部改變（特別是間質性肺炎）、肺部手術史、呼吸功能下降、吸氧、肺部輻射暴露、已有腎功能損害（可能導致藥物血藥濃度升高）等[1]。常見的可疑藥物包括抗生素（青霉素、頭孢菌素、磺胺類等）、生物制品（血漿制品、疫苗等）、降壓藥（β受體阻滯劑、ACEI等）、非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）等[4]。NSAIDs相關肺損傷可表現為支氣管痙攣[5]、肺水腫[6-7]、嗜酸性粒細胞浸潤[8]、間質性肺炎[9]等，其中以阿司匹林引起哮喘的報道居多。帕瑞昔布為伐地昔布的前體藥物，是第一個可靜脈注射或肌肉注射的高選擇性環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑，適用于不能耐受口服藥物的患者或需要快速起效的患者。與其他COX-2抑制劑以及NSAIDs相比，該藥致胃腸道出血風險低且不影響血小板聚集[10]。筆者檢索國內外數據庫，發現帕瑞昔布相關文獻研究集中在術后鎮痛方面，目前在臨床也多用于術后短期鎮痛，使用超過3 d的臨床經驗有限[11]，僅見3篇帕瑞昔布相關肺損傷報道[10,12-13]。其說明書提示“呼吸系統常見不良反應為呼吸功能不全，致呼吸困難發生率不詳。罕見不良反應支氣管痙攣、肝炎與使用NSAIDs有關，并且不能排除使用帕瑞昔布發生這些不良反應的可能。對于體重低于50 kg的老年患者，其初始劑量應減至常規推薦劑量的一半且每日最高劑量應減至40 mg”。

藥師詳細詢問患者病史及用藥史：該患者80歲高齡，初次使用注射用帕瑞昔布鈉7 d，停藥3 d后出現不明原因氣短、呼吸困難，擬診為“慢性阻塞性肺疾病急性發作？”，對癥處理后好轉。本次入院再次使用注射用帕瑞昔布鈉4 d后，突然出現呼吸困難、喘息、氣促、低氧血癥。考慮患者既往無明確呼吸系統疾病，存在高齡、肺氣腫、肺纖維化灶、雙肺片絮狀影、可能的呼吸功能下降等肺損傷危險因素，兩次呼吸困難均出現在使用帕瑞昔布后，且患者高齡、體重僅50 kg，說明書推薦規范用量應為初始20 mg、日劑量40 mg，但其實際用量明顯偏高（初始40 mg、日劑量80 mg）、療程偏長（＞ 3 d），因此除肺部感染因素外，不排除帕瑞昔布致肺損傷（呼吸困難、支氣管痙攣）可能。

3.2 帕瑞昔布疑致DLI的關聯性評價

臨床確診DLI必須符合如下標準[4]：①有使用已知能導致DLI的藥物史；②臨床表現與文獻報道一致；③已排除能引起相同臨床表現的其他原因；④停藥后臨床表現改善；⑤再次用藥后臨床表現惡化。本例患者具有多項DLI危險因素，兩次使用帕瑞昔布后出現呼吸困難、喘息氣促；臨床表現與文獻報道一致，帕瑞昔布說明書提示有致呼吸困難、支氣管痙攣的可能；停藥并對癥處理后患者喘息氣促好轉；患者既往無明確呼吸系統基礎疾病史，本次入院后未合并使用其他藥物，但不排除肺部感染因素影響；未再次使用帕瑞昔布。諾氏不良反應評估量表[14]評分為3分，依據國家藥品不良反應關聯性評價標準[15]，關聯性評價為“可能”。

3.3 帕瑞昔布相關DLI的處理

DLI重在預防，一旦發生，必須立即停用可疑藥物，根據患者癥狀和嚴重程度給予對癥處理，同時酌情使用糖皮質激素[4]。《2013日本呼吸學會共識聲明：藥物相關性肺損傷的診斷和治療》對于藥物致間質性肺炎及急性肺損傷的治療建議為[1]：輕度肺損害（PaO2＞ 80 mm Hg），停用可疑藥物即可；中度肺損害（PaO260 ～ 80 mm Hg）可給予潑尼松龍0.5 ～ 1.0 mg·kg-1·d-1（或等效劑量），初始劑量持續2 ～ 4周，然后逐漸減量；對于重度肺損害（PaO2＜ 60 mmHg或PaO2/FiO2＜ 300），可給予甲潑尼龍500 ～ 1000 mg·d-1沖擊治療3 d，后予潑尼松龍0.5 ～ 1.0 mg·kg-1·d-1，2 ～4周后逐漸減量。如患者停用可疑藥物后迅速恢復或對激素治療反應良好，應減少激素劑量。大部分患者積極治療后可逐漸恢復，預后較好，少部分彌漫性肺泡損傷或發展為慢性肺纖維化的患者預后較差[4]。

本例患者使用帕瑞昔布后出現明顯呼吸困難、喘息、氣促、血氧分壓下降（＜ 80 mm Hg），雙肺可聞及廣泛哮鳴音，考慮可能為帕瑞昔布致中度肺損傷，短效β2受體激動劑（沙丁胺醇）控制不佳。依據DLI治療原則及治療建議，并結合我國《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》[16]，于入院第7天在藥師建議下停用注射用帕瑞昔布鈉，加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg·d-1（等效于1.0 mg·kg-1·d-1潑尼松）抗炎平喘，患者呼吸困難、喘息氣促癥狀明顯好轉，雙肺哮鳴音減少，血氧飽和度逐漸恢復至正常，1周后減量為20 mg·d-1，院外繼續口服醋酸潑尼松片，1周后逐漸減量至停藥。1個月后隨訪患者恢復良好，未造成嚴重不良后果。

4 討論

DLI臨床表現缺乏特異性，診斷較為復雜，且多種藥物可引起DLI，故對任何用藥后出現的臨床無法解釋的呼吸系統癥狀或肺部新發病灶，均應考慮DLI可能。帕瑞昔布在嚴格掌握適應證及療程的規范使用下，療效和安全性已得到臨床證實，但其上市及臨床使用時間不長，可能存在未知的藥品不良反應，因此需要進行更多的臨床試驗以充分評估其潛在益處和風險。本案例中臨床藥師全程參與患者的藥物治療過程，協助醫生及時甄別、評價、處理帕瑞昔布疑致肺損傷，患者好轉出院。提示醫務人員應提高對DLI的警惕，避免嚴重不良后果發生。