卡瑞利珠單抗致短暫性甲狀腺毒癥1例

黑明偉（曲靖市中醫醫院藥學部，云南 曲靖 655000）

1 臨床資料

患者，女性，58歲，體質量60 kg，2021年3月出現無明顯誘因的咳嗽，咳痰少、不易咳出，伴口干、口苦，無胸悶、氣促等癥狀，為求明確診斷，患者于2021年4月15日入我院就診。4月16日胸部CT示：左肺上葉舌段見一大小約2.1 cm×1.3 cm的淺分葉混合性磨玻璃結節，邊緣模糊、毛糙，考慮惡性腫瘤概率大，以“肺部結節性質待查”收入院。4月28日患者行VATS左肺上葉癌根治術。術后病理檢查結果示左肺上葉浸潤性腺癌，以腺泡型及乳頭型為主。免疫組化顯示癌細胞：CK7（+）、TTF-1（+）、Napsin-A（+）、EGFR（+）、ALK（-）、pgp（+）、TOPOⅡ（+）、GST-π（3+）、P53（20%+）、Ki-67（10%+）。臨床診斷為左肺上葉惡性腫瘤（浸潤性腺癌，pT2aN0M0，ⅠB期）。5月7日患者出院，擇期回院行免疫治療?；颊叻裾J高血壓、糖尿病、腦血管疾病、甲狀腺疾病史，否認外傷、輸血史。無藥物過敏史。

2021年6月4日患者入院行第1次免疫治療。入院查體：T 36.5 ℃，P 95次·min-1，R 21次·min-1，BP 96/67 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），發育正常，營養良好，正常面容，神志清楚，精神可。甲狀腺功能各項指標均在正常范圍內，予卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，批號：202105057F，規格：200 mg）200 mg，q 2 w，ivgtt行免疫治療，康萊特注射液（200 mL，qd，ivgtt）輔助抗腫瘤，注射用復方維生素（3）（10 mg，qd，ivgtt）營養支持，法莫替丁注射液（20 mg，qd，ivgtt）抑酸護胃，住院期間無明顯的輸液反應發生。囑患者按計劃實施后續治療。6月29日患者回院行第2次免疫治療，訴近期有心慌、疲勞、失眠癥狀，同日甲功五項示：FT38.69 pmol·L-1、FT420.69 pmol·L-1、TSH 0.03 μIU·mL-1，提示甲狀腺功能亢進。計劃予丙硫氧嘧啶片對癥治療。但血常規示：WBC 4.0×109·L-1，NEUT 1.5×109·L-1，為避免丙硫氧嘧啶引起粒細胞缺乏癥，予患者維生素B4片（20 mg，tid）、鯊肝醇片（100 mg，tid）對癥處理，待WBC、NEUT回升后，于7月14日予患者丙硫氧嘧啶片（100 mg，bid）治療甲狀腺功能亢進。8月23日患者回院治療，首次發現甲狀腺功能減退（FT33.73 pmol·L-1、FT42.67 pmol·L-1、TSH ＞ 47.10 μIU·mL-1），免疫治療方案不變，予左甲狀腺素鈉片（50 μg，qd）行激素替代治療。10月11日患者回院復查，FT3和FT4已恢復至正常范圍（FT34.35 pmol·L-1、FT410.22 pmol·L-1），TSH較前明顯降低（0.35 μIU·mL-1），囑患者定期復診。

2 討論

2.1 關聯性評價

根據國家藥品不良反應關聯性評價標準，對本例患者出現的甲狀腺功能異常進行關聯性評價：①患者無甲狀腺疾病史，未發現腫瘤侵犯甲狀腺，應用卡瑞利珠單抗后出現甲狀腺功能亢進，后演變為甲狀腺功能減退，與用藥有時間相關性。②不良反應符合卡瑞利珠單抗已知的不良反應類型。③免疫治療時并用藥物有康萊特注射液、注射用復方維生素（3）、法莫替丁注射液等，但上述藥品未有致甲狀腺毒性的報道，可排除并用藥物的影響。④停藥并采取對癥治療后，不良反應有所改善。采用Naranjo評估量表法評分為8分。綜上，本例患者短暫性甲狀腺毒癥“很可能”為卡瑞利珠單抗所致，嚴重程度分級為2級。

2.2 卡瑞利珠單抗致甲狀腺功能減退癥的可能機制分析

卡瑞利珠單抗是程序性死亡受體1（programmed cell death receptor-1，PD-1）抑制劑，是一種人源性IgG4單克隆抗體，其可阻斷PD-1/PD-L1相互作用而顯著增加抗腫瘤免疫應答。免疫細胞激活也可導致免疫相關不良反應（immune-related adverse events，irAEs），此類不良反應可累及內分泌系統，致甲狀腺功能亢進或減退、垂體炎、Ⅰ型糖尿病等[1]。甲狀腺是最容易受到影響的內分泌腺體，尤其是在PD-1抑制劑治療過程中[1]。Zhai等[2]在6260項與免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）有關的irAEs記錄中，發現排名前4位的irAEs為：甲狀腺功能減退（14.14%）、腎上腺功能不全（11.66%）、垂體炎（10.99%）、甲狀腺功能亢進（7.54%）。

PD-1可誘導自身免疫性損害，誘導產生自身抗體，通過與正常甲狀腺組織上的受體結合觸發免疫反應，誘導潛伏狀態的藥物特異性T細胞再活化，促進釋放炎癥因子和趨化因子，同時在正反饋回路中啟動更多的自身免疫反應T細胞，使炎癥加重，此外抗過氧化物酶TPO-Ab和抗甲狀腺球蛋白抗體TG-Ab會加速疾病的進展[3]。在接受PD-1抑制劑治療患者中，CD56+/CD16+單核細胞在體循環中增多，且人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）DR位點在CD14+/CD16+單核細胞中特異性活化，隨著HLA-DR增多，CD14+/CD16+單核細胞識別吞噬脂多糖及炎癥因子釋放的過程會被“加速”，這可能是引起甲狀腺功能障礙的機制之一[4-5]。Chang等[6]說明接受PD-1抑制劑治療后，會促進濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cell，Tfh）的增殖，而Tfh細胞與自身免疫性疾病有關，如重癥肌無力、Graves病、橋本甲狀腺炎等，并認為Tfh細胞失調后產生過多的抗體應答會促進疾病的發展。

2.3 PD-1致短暫性甲狀腺毒癥的臨床特點和高危因素

有研究[7]將PD-1抑制劑誘導的甲狀腺功能障礙分為兩類：持續性甲狀腺功能亢進；短暫且具有破壞性的甲狀腺毒癥，并在4 ～ 6周內演變為甲狀腺功能減退。Bai等[8]研究報道136例ICIs引起的短暫性甲狀腺毒癥，發生的中位時間為35.5 d。Lee等[9]研究顯示，伊匹木單抗與納武利尤單抗引起上述癥狀的中位時間為42 d。納武利尤單抗誘導的甲狀腺毒癥致TG-Ab水平增高，可作為預測甲狀腺irAEs進展的指標[2]。另外，ICIs引起的任何類型甲狀腺功能障礙在女性中更為常見，可能與女性自身免疫性疾病發病率較高有關[2]。較高的BMI更容易出現irAEs，可能與肥胖影響免疫平衡和ICIs的藥代動力學有關[10]。綜上，女性、高BMI患者可能容易產生甲狀腺irAEs，早期TG-Ab水平變化可以預測疾病的發展。雖然PD-1引起的甲狀腺功能亢進持續時間很短，一般不需要額外藥物治療，但轉變為甲狀腺功能減退時，大多需要長期的激素替代治療[11]。

2.4 藥學建議

基于卡瑞利珠單抗致甲狀腺毒癥的研究現狀，建議接受該藥治療的患者每個月進行TSH和FT4評估，為期6個月，當沒有甲狀腺功能障礙跡象時，可以每3個月監測一次，為期6個月。出現甲狀腺功能亢進時可不必用藥，除懷疑Graves病或甲狀腺風暴時可應用抗甲狀腺藥物，在甲狀腺功能減退時，可予左甲狀腺素行替代治療，并每4 ～ 6周進行一次甲狀腺功能監測[12]，當患者出現疲勞、精神狀態改變等類似于腦轉移或其他基礎疾病等導致的非特異性癥狀，需謹慎鑒別，在排除其他病因后，考慮是否為藥物導致的內分泌系統疾病癥狀[13]。一旦發生甲狀腺功能異常，應及時處理，避免發生嚴重內分泌系統毒性。