美羅培南致重度血小板減少癥1例

陳言偉，肖 峰，屈躍軍，黃月瑩，李 浩（.解放軍聯勤保障部隊第九八九醫院檢驗科，河南 平頂山 467099；.解放軍聯勤保障部隊第九八九醫院藥學部，河南 平頂山 467099；.平煤神馬醫療集團總醫院檢驗科，河南 平頂山 467099）

1 臨床資料

患者，男性，87歲，因“頭暈、無力、言語不清伴發熱5 h”于2019年8月11日入我院。入院查體：T 38.0 ℃，P 128次·min-1，R 30次·min-1，BP 107/52 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。患者入院時嗜睡，精神差，言語無力，雙肺呼吸音粗，消瘦，眼球運動自如，無眼震，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，雙側鼻唇溝對稱，聽力差，構音不良，伸舌不能。四肢肌張力正常，左下肢肌力3級，余肢體肌力4級，四肢腱反射（+），雙側Babinski征未引出，余查體不能配合。輔助檢查示：WBC 7.18×109·L-1，N% 91.8%，PLT 134×109·L-1，D-二聚體1098 μg·L-1，PCT 0.536 ng·mL-1，CRP 75 mg·L-1，尿沉渣分析、腎功能、肝功能、免疫五項結果均正常。胸部CT示雙肺多發感染、雙側胸腔積液。心臟彩超示雙側頸動脈硬化并斑塊形成、雙側頸總及頸內動脈流速減低。患者否認高血壓、糖尿病、冠心病病史，否認肝炎、結核、傷寒、瘧疾等傳染病史，否認手術史、輸血史，否認藥物、食物過敏史。初步診斷：腦梗死、雙肺多發感染。

入院后予硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板，阿托伐他汀鈣片（20 mg，qd）調節血脂，注射用血栓通（凍干）（300 mg，qd，ivgtt）抗栓，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（2.25 mg，tid，ivgtt）抗感染。8月18日下午患者再次出現發熱，最高體溫38.7 ℃，調整抗感染藥物為注射用美羅培南（廠家：海口市制藥廠有限公司，規格：0.25g，批號：09190203，1 g，tid，ivgtt）。8月19日復查血常規示：WBC 5.51×109·L-1，N% 86.8%，PLT 178×109·L-1。PCT 0.247 ng·mL-1，CRP 25 mg·L-1，痰培養（真菌培養+藥敏、細菌培養+藥敏）結果均未見致病菌。8月23日復查血常規示：WBC 7.27×109·L-1，N% 83.5%，PLT 63×109·L-1，血小板明顯減少，立即停用硫酸氫氯吡格雷片、注射用血栓通。患者神志清，精神狀態好轉，間斷出現發熱，最高體溫37.6 ℃，痰液較前減少，繼續原抗感染治療方案，同時密切關注血小板變化。每日復查血常規。8月26日復查PLT 14×109·L-1，手工法、外周血涂片估算法均與儀器法結果一致，排除了PLT假性減少的可能性。患者雙側手掌及前臂局部可見紫癜等出血跡象，考慮美羅培南所致藥源性血小板減少可能性較大，且患者最高體溫37.3 ℃，峰值較前有所下降，隨即停用美羅培南，予輸注血漿200 mL、血小板10單位。8月27日復查PLT 30×109·L-1，8月28日復查PLT 36×109·L-1。隨后PLT逐漸呈上升趨勢，9月1日PLT 113×109·L-1，患者神志清，精神可，無發熱。9月3日PLT 208×109·L-1，恢復至正常水平，病情穩定后出院。

2 討論

2.1 關聯性評價

對本例不良反應按照國家藥品不良反應監測中心制定的標準進行評價：①患者使用美羅培南后第2天出現血小板減少癥狀，第9天達到最低值，停藥并給予對癥治療后血小板水平逐漸回升，用藥與不良反應的發生有合理的時間關系；②查閱美羅培南藥品說明書，顯示致血小板減少的概率為＜ 0.1%，通過檢索數據庫，發現目前已有美羅培南致血小板減少的報道[1-2]，不良反應符合已知不良反應類型；③患者前期使用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、硫酸氫氯吡格雷、注射用血栓通治療時未發生血小板減少，8月18日停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，8月23日停用氯吡格雷和注射用血栓通后血小板依然呈持續下降趨勢，考慮與并用藥物相關性不大，且患者8月26日體溫趨于正常，感染控制良好，排除因感染導致的血小板減少。綜上，本例患者的血小板減少癥“很可能”由美羅培南所致。

2.2 美羅培南致血小板減少的特點

武東等[3]報道了104例發生藥源性血小板減少癥（drug-induced thrombocytopenia，DITP）的患者，其中由抗菌藥物導致的占比23.08%，僅次于抗腫瘤藥物（38.46%）。官東秀等[4]對使用美羅培南的1675例患者進行分析，發生不良反應的有163例（9.73%），累及消化、皮膚、神經、血液、泌尿等9個系統，血液系統不良反應中包含致血小板下降2例（1.23%），在停藥后7 ～ 14 d患者血小板計數逐漸恢復正常。吳瑩等[5]報道1例90歲患者使用美羅培南次日后血小板減少至32×109·L-1，伴隨肢體瘀斑，停藥后給予利可君并輸注機采血小板40單位后血小板才逐漸上升。本例患者使用美羅培南后血小板減少出現較早，發生在用藥后24 h內，前期患者無明顯癥狀，隱匿性強，于用藥后第9天血小板降至14×109·L-1，發生極重度血小板減少，雙側手掌及前臂局部可見紫癜等出血跡象，予停藥、輸注血漿與血小板，9月3日恢復正常，這與以往文獻報道結果基本一致。

2.3 美羅培南致血小板減少的可能機制

藥源性血小板減少癥主要有3種發病機制：免疫性血小板減少癥、非免疫性血小板減少癥和骨髓抑制性血小板減少癥。美羅培南導致的血小板減少屬于免疫性血小板減少癥，與藥物變態反應相關，即藥物誘發體內的血小板自身反應性抗體，與血小板表面自身抗原結合，導致體內免疫反應，直接或間接導致血小板的破壞或生成減少[5]。血小板在停藥后恢復緩慢可能與體內殘存的藥物有關，美羅培南誘導體內產生抗血小板抗體自身消失緩慢，這可能是本例患者在輸注血小板后并沒有立刻恢復的原因。本例患者與既往文獻報道[1-2,5]患者均為高齡患者，張紅等[6]研究美羅培南在老年患者中的藥動學，發現隨著患者年齡的增加，腎功能減退，腎排泄率隨之下降，血漿清除率降低；相較于健康志愿者，老年患者體內的藥物半衰期延長，表觀分布容積增加[7]，這些因素均可導致不良反應發生[8]。

2.4 用藥建議

血小板計數是血細胞分析各參數中備受關注的一個指標，其影響因素具有復雜性和隱蔽性。很多疾病本身和治療藥物均可引起血小板減少，給臨床和檢驗工作造成一定難度[9-11]。美羅培南療效確切，臨床認可度高，其不良反應相對較少[12]，導致重度血小板減少的報道較為罕見。建議臨床將其用于特殊人群如高齡患者時，應根據其腎功能情況減少劑量或延長給藥間隔，嚴密觀察是否有皮膚瘀斑等出血傾向，監測凝血時間及血小板計數，在初次使用美羅培南后24 h監測一次血小板計數，若計數降低應加大監測頻率，血小板計數低于100×109·L-1可考慮停藥或更換治療方案；若計數小于50×109·L-1且沒有出血風險可酌情使用升血小板藥物；計數小于20×109·L-1并有出血風險，在使用升血小板藥物的基礎上可考慮輸注血小板制品[13]。