嗎替麥考酚酯致粒細胞缺乏1例并文獻復習

田中華，楊雅淋，李艷艷，李劍芳（.重慶市中醫院藥劑科，重慶 4000；.中山大學孫逸仙紀念醫院藥學部，廣東 廣州 500）

1 臨床資料

患者，女性，25歲，BMI 17.31 kg·m-2，因“雙側指關節疼痛3年，發現粒細胞減少2 d”于2021年7月20日收治入院。患者否認既往有食物及藥物過敏史，否認毒物接觸史。1個月前患者確診系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、慢性腎功能不全（3期）、低蛋白血癥。規律服用甲潑尼龍片（20 mg，qd）聯合羥氯喹片（0.1 g，bid）抑制免疫功能，托拉塞米片（7.5 mg，qd）利尿，每周于我院腎內科門診規律復診。7月1日，患者加用嗎替麥考酚酯膠囊（廠家：上海羅氏制藥有限公司，規格：0.5 g，批號：不詳，500 mg，q 12 h），其余聯合用藥仍按原方案進行。用藥當天查血常規：WBC 6.53×109·L-1，NEUT 4.82×109·L-1，RBC 與 PLT等無異常。7月8日，患者來院復診查血常規：WBC 9.98×109·L-1，NEUT 8.07×109·L-1，RBC與PLT等無異常。7月19日，患者再次來院復診查血常規：WBC 2.50×109·L-1，NEUT 1.84×109·L-1，RBC 與 PLT 等無異常。經臨床藥師會診后，考慮患者粒細胞減少可能與嗎替麥考酚酯有關，遂停用嗎替麥考酚酯膠囊，其余聯合用藥仍按原方案繼續服用。7月20日，患者來院復診，無發熱、咳嗽等不適，查血常規：WBC 1.05×109·L-1，NEUT 0.44×109·L-1，RBC與PLT等無異常?？紤]患者為粒細胞缺乏癥，遂于當天收治入院。

入院查體：T 36.3 ℃，HR 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 125/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。入院診斷：藥物相關性粒細胞缺乏癥、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、慢性腎功能不全（3期）、低蛋白血癥。入院當天完善相關檢查，血常規：WBC 0.92×109·L-1，NEUT 0.32×109·L-1，RBC與PLT等無異常；血生化：Cr 128 μmol·L-1，ALB 29.6 g·L-1；PCT與CRP等無異常。

入院后予重組人粒細胞刺激因子注射液（100 μg，ih，st），并繼續聯用甲潑尼龍片（20 mg，qd）與羥氯喹片（0.1 g，bid）、托拉塞米片（7.5 mg，qd）治療原發病。7月21日，患者一般情況良好，查血常規：WBC 0.39×109·L-1，NEUT 0.28×109·L-1，RBC 及 PLT 等無異常。7月22日，患者一般情況良好，查血常規：WBC 1.03×109·L-1，NEUT 0.39×109·L-1，RBC與 PLT等無異常。7月23日查血常規：WBC 2.72×109·L-1，NEUT 1.52×109·L-1，RBC與PLT等無異常。7月24日查血常規：WBC 8.63×109·L-1，NEUT 6.11×109·L-1，RBC與PLT等無異常。7月27日，患者病情穩定出院。出院后患者使用他克莫司膠囊（1 mg，q 12 h）治療，甲潑尼龍片、羥氯喹片、托拉塞米片仍按原方案繼續服用，并每周于我院腎內科門診隨訪。連續隨訪3個月，患者未再出現粒細胞減少。

2 討論

嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）是一種選擇性作用于T和B淋巴細胞增殖的免疫抑制劑[1-2]，為活動性狼瘡性腎炎的一線用藥[3-4]，以及器官移植后的抗排異藥物[5]。MMF常見的藥品不良反應有粒細胞減少、貧血以及血小板減少等，其中引起粒細胞減少的比例高達4.9% ～ 37.5%[6]，但其引起嚴重粒細胞缺乏卻非常罕見。一旦出現嚴重粒細胞缺乏，患者可能因繼發嚴重感染而加重病情，危及生命。本文通過對1例狼瘡性腎炎患者服用MMF后出現粒細胞缺乏的病例進行報道，并歸納分析MMF引起粒細胞缺乏的可能機制、危險因素以及應對策略，以期為臨床安全使用MMF提供參考。

2.1 關聯性評價

患者在使用MMF治療前和治療后8 d查粒細胞計數均無異常。治療19 d后，粒細胞計數迅速減少至1.84×109·L-1，隨后進一步減少至最低值（0.28×109·L-1），提示患者出現粒細胞缺乏與服用MMF具有時間相關性；MMF的藥品說明書和相關文獻均顯示該藥可能引起粒細胞缺乏，屬于已知的藥品不良反應類型；停用MMF并經重組人粒細胞刺激因子治療后，患者的粒細胞計數恢復正常，提示去除誘因后，患者的病情得以改善；患者既往規律服用甲潑尼龍片、羥氯喹片以及托拉塞米片治療1個月未曾出現粒細胞減少。在停用MMF后，患者仍按原方案繼續服用上述3種藥物，連續隨訪3個月未再出現粒細胞減少，且相關藥品說明書以及指南均未提及上述藥物可能引起粒細胞減少，排除并用藥物影響；盡管患者的基礎疾病系統性紅斑狼瘡可能引起粒細胞減少，但患者當時病情穩定，不足以引起粒細胞缺乏，不能用疾病進展來解釋。同時，患者否認近期有毒物接觸史，即無法用毒物接觸來解釋。因此，根據國家藥品監督管理局發布的藥品不良反應的關聯性評價標準[7]，可判定本例藥品不良反應的關聯性評價為“很可能”。

2.2 嗎替麥考酚酯致粒細胞減少的可能機制

藥源性粒細胞缺乏是指在藥物作用下外周血循環中粒細胞計數持續＜ 0.5×109·L-1，其發病機制主要與直接抑制骨髓造血功能和免疫介導的抗原抗體反應有關，前者多具有普發性，呈劑量依賴性，起病相對遲緩；而后者主要為個體特異質反應，與藥物的劑量關系不大，起病較為迅速[8]。Matsui等[6]報道了1例27歲的女性患者因腎移植術后接受MMF（0.5 g，bid）抗排異治療。在治療70 d時，患者開始出現粒細胞計數進行性減少，在治療127 d時，粒細胞計數減少至最低值0×109·L-1。在排除所有的可能原因后，該團隊推測患者的粒細胞缺乏可能與MMF有關，遂停用MMF并給予重組人粒細胞刺激因子治療。隨后患者的粒細胞計數逐漸恢復。經綜合分析后，該團隊推測患者出現粒細胞缺乏可能是由于MMF的活性代謝產物麥考酚酸（mycophenolic acid，MPA）的游離濃度過大，導致骨髓造血功能受到抑制。Vietinghoff等[9]在C57Bl/6小鼠中證實MPA可通過抑制IL-17的產生發揮骨髓抑制作用，進而引起粒細胞生成減少。

除通過骨髓抑制途徑引起粒細胞缺乏外，MMF也可能通過免疫介導的抗原抗體反應途徑引起粒細胞缺乏。趙慶利等[10]報道了1例71歲的男性患者在服用MMF（2000 ～ 2500）mg·d-1后的第4、5天，中性粒細胞計數迅速從正常值降至（0.17 ～ 0.19）×109·L-1。完善骨髓檢查后未發現有明顯的骨髓毒性反應。因此，該團隊推測患者出現MMF相關粒細胞缺乏可能與免疫介導的抗原抗體反應有關。

2.3 危險因素及應對策略

MMF通過骨髓抑制途徑引起粒細胞減少時呈劑量依賴性。因此，凡是可引起MMF的活性代謝產物MPA血藥濃度升高的因素，均可能增加患者發生粒細胞缺乏的風險。引起MPA血藥濃度升高的因素主要有四類：（1）給藥劑量過大。一項針對腎移植患者的大型臨床試驗發現，日劑量為2 g的MMF在1年期內引起粒細胞減少的發生率為19%，當日劑量增加到3 g時，粒細胞減少的發生率顯著升高到38%[11]。因此，在臨床應用過程中宜嚴格控制MMF的給藥劑量，避免大劑量使用。（2）排泄受阻。MMF主要經肝臟代謝，通過腎臟排泄。一旦合并有肝腎功能不全時，患者可能因MPA的排泄減少而引發毒性反應。因此，對于合并肝腎功能不全的患者，宜嚴格根據患者的情況個體化調整給藥劑量。（3）藥物相互作用。有研究[12]發現144例肝移植患者中，單用MMF時發生粒細胞減少的比例為24%。當MMF與纈更昔洛韋聯合使用時，患者發生粒細胞減少的比例顯著升高至56%。這可能是由于纈更昔洛韋與MPA共同競爭腎小管分泌小體，導致MPA排泄受阻，進而引起MPA血藥濃度顯著升高。因此，臨床應避免同時聯用可能與MMF發生相互作用的藥物。若必須聯用，宜嚴格調整MMF的給藥劑量，必要時進行血藥濃度監測。（4）個體異質性，如基因多態性。Shu等[13]在120例中國自身免疫性疾病患者中研究發現攜帶有SLCO1B1 521T＞C基因型的患者較未攜帶該基因型的患者顯著降低MPA的代謝率。因此，若有條件可在給藥前完善基因篩查，陽性患者宜適當減少給藥劑量。此外，MPA具有較高的血清白蛋白結合力，而其引發毒性反應又主要歸因于游離狀態的MPA[6]。Yoshimura等[14]在SD大鼠中研究發現，注射相同劑量的MPA后，正常大鼠體內MPA的游離指數為2.09%，而在白蛋白生成缺陷的大鼠體內MPA的游離指數高達24.8%。因此對于合并有低白蛋白血癥的患者，在使用MMF時宜適當減少給藥劑量。

除骨髓抑制外，MMF也可能通過抗原抗體介導的免疫反應引起粒細胞減少[10]。因此，對于易過敏體質或處于高致敏狀態的患者在用藥時需格外謹慎。此外，某些自身免疫性疾病本身也可引起血液系統損害，導致粒細胞減少，如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等。當給予MMF治療時，可能出現毒性疊加。因此，對于此類患者，若采用MMF治療，宜嚴格控制給藥劑量，并加強對患者血常規的監測，必要時行血藥濃度監測。

2.4 本例患者發生粒細胞缺乏的原因

本病例患者在出現粒細胞缺乏后雖未進一步完善骨髓檢查，但其粒細胞缺乏起病急，進展快，并且在整個病情進展過程中RBC與PLT等均無異常。同時，MMF的服用劑量也較小。根據藥源性粒細胞缺乏的機制及特點[8]，推測患者粒細胞缺乏可能為免疫介導的抗原抗體反應所致。但仍需注意的是，患者的基礎疾病為系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、慢性腎功能不全（3期）以及低蛋白血癥。一方面，系統性紅斑狼瘡可能引起血液系統損害，導致粒細胞減少。當同時存在MMF對粒細胞的影響時，可能出現毒性疊加。另一方面，慢性腎功能不全（3期）合并低蛋白血癥可能導致患者血循環中MPA的游離濃度增加，進而加重MMF對粒細胞的影響。此外，由于患者未完善基因篩查，暫不能排除基因多態性的影響。

綜上，MMF所致重度粒細胞缺乏雖較為罕見，但部分患者起病急，進展快，臨床需掌握MMF致粒細胞缺乏的特點以及高危因素，對于存在危險因素的特殊人群宜嚴密監測并個體化給藥，必要時行血藥濃度監測以輔助臨床用藥，確?；颊哂盟幇踩行?。