急性缺血性腦卒中溶栓治療的研究進展

陳曦,尤梅桂,2,田華,2,陳瀟怡,林敏,蘭興鵬

(1.廈門醫學院基礎醫學部,福建 廈門 361023;2.廈門醫學院機能與臨床轉化福建省高校重點實驗室,福建 廈門 361023)

腦卒中俗稱“中風”或腦血管意外急性腦血管病，是由于腦血管突然破裂或因血管堵塞導致腦部血液循環障礙，引起局部神經功能缺失的一組疾病，包括缺血性和出血性腦卒中，最為多見的缺血性腦卒中占腦卒中的 80% 以上。臨床可表現為意識障礙及腦局灶癥狀缺血性，具有高致殘率、高死亡率等癥狀。據流行病學調查，我國腦卒中每年新發病例約200萬人，每年死于腦卒中超過150萬人,是繼缺血性心臟病之后的第二大全球死亡原因，占全球總死亡人數的11.8%[1]。直接間接地影響著人們的生活水平，不僅在宏觀上對社會還是微觀上對患者本身造成的傷害都非常大。

1 急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)的發病機制

急性缺血性腦卒中是腦卒中最常見的類型。引起AIS的因素有很多，常見的有動脈粥樣硬化、心房顫動、糖尿病、飲食等。

AIS發生機制可用“損傷級聯反應”來闡述,具體表現為能量障礙和興奮性氨基酸毒性、梗死周圍去極化、炎癥以及凋亡，它們彼此相互聯系[2]。其中，級聯反應一般以興奮性毒性開始，發生時間較短，谷氨酸受體為興奮性氨基酸毒性的引發點；在缺血灶中心因能量供應缺乏觸發梗死周圍去極化，重復去極化以不規則間歇擴散到梗死周圍區，進而使半暗區細胞發展成梗死；大約6～24 h時，機體中大量細胞毒性成分以及活化的血小板釋放血管緊張素、炎癥介質等物質以啟動炎癥級聯反應[3]；在數天或數周后，在腦中可出現相關凋亡基因如：Caspases基因、Bax基因等，使病變逐漸轉化為細胞程序性死亡即凋亡且最終發展成不可逆性細胞損傷。

因此，治療急性腦血性腦卒中已成為近年來的研究熱點，針對其病理生理情況以及發病機制，臨床上可有多種藥物治療，如溶栓藥物、抗凝劑、自由基清除劑、抗血小板劑等，都已有了相關研究進展[4]。其中，早期溶栓治療是目前較有效的治療方法。

2 溶栓治療現狀

AIS發病急、預后差，臨床上治療AIS的關鍵是采用及時疏通梗死血管、改善腦部微循環、恢復缺血區域血流灌注。常見的兩種手段包括靜脈溶栓和動脈溶栓，但是關于二者的療效，目前尚存在諸多不同看法。范丹丹[5]的研究結果顯示，若應用rt-PA靜脈和動脈治療可達到安全、長期治療的效果，兩種方法均能有效改善患者神經功能損傷，預后較好。

2.1 靜脈溶栓治療 靜脈溶栓是通過外周靜脈或中心靜脈將溶栓藥物靜脈注射，溶解閉塞血管內血栓的過程[6]。針對AIS溶栓治療，臨床上多以靜脈溶栓為主。截至目前，溶栓藥物已發展至第三代，rt-PA仍為靜脈溶栓常用藥物，其效果得到廣泛認可，且不良反應較少，具有一定的推廣價值。

2.1.1 促進缺血半暗帶微循環 缺血半暗帶(IP)是梗死灶周圍尚有側支循環及存活神經元可逆性損傷的腦組織，隨著腦卒中病程的進展，梗死中心會不斷向缺血半暗帶擴張，因此，盡可能地挽救缺血半暗帶是改善AIS患者預后治療的重要措施。目前已經明確有效的缺血半暗帶治療措施主要是時間窗內采用靜脈溶栓或血管內取栓技術，使閉塞血管再通并有效恢復血流灌注，促進缺血半暗帶微循環[7]。依據急性腦梗死缺血半暗帶理論，3 h為靜脈溶栓治療的最佳時間窗，此時若給予靜脈溶栓可獲得理想效果[8]。楊瓊英等[9]通過線栓法建立大鼠腦卒中模型發現，腦組織微管相關蛋白MAP-2可作為神經元的標志物，當神經元細胞出現不可逆損傷時，MAP-2陽性表達消失。因此采用免疫熒光檢測MAP-2陽性可以準確判定缺血半暗帶的出現及持續時間。MAP-2陽性表達的上調，可提高神經元的可塑性，從而改善神經功能損傷，發揮神經保護作用[10-11]。除此之外，臨床上還通過CTP、ASL、磁共振及DIT聯合彌散加權成像對缺血半暗帶進行評估[12-14]。

2.1.2 改善凝血功能 AIS通過溶栓治療后，可能會出現出血性轉化這一嚴重的并發癥，并且在靜脈溶栓中發生的可能性更大。若使用rt-PA進入靜脈，可在凝血系統產生影響，活化部分凝血活酶，降低纖維蛋白原水平。實驗研究表明，靜脈輸注rt-PA可以選擇性的與血栓表面的纖維蛋白結合，促進纖溶酶原轉化為纖溶酶發揮溶栓的作用[15-16]， rt-PA作用后產生的纖溶酶可以繼而作用于纖維蛋白原肽鏈C一端的賴氨酸殘基，使其活化成為纖溶酶，降解血栓中的纖維蛋白，放大局部的纖溶作用，除此之外，有研究發現rt-PA引起纖維蛋白原升高，可以作用于人體內的血小板表面PAR1和PAR4受體(血小板表面凝血酶受體)，介導信號傳導，抑制人體內血小板的聚集作用，延長凝血時間，改善凝血功能[17-18]。

2.1.3 抗氧化應激 氧化應激是指體內氧化與抗氧化調節作用失衡，進而導致細胞衰老與死亡。在血栓性疾病中，氧自由基可以導致脂質過氧化，對于血栓的形成具有重要作用。因此，對于治療此類疾病，氧化應激是一項常見檢測指標。鐘燕飛等[19]發現阿替普酶靜脈溶栓治療AIShs-CRP、IL-1β、TNF-α水平均降低，SOD、GSH-px水平升高，患者的神經功能、動脈供血得到有效改善，實現血管的良好再通，臨床治療效果顯著。研究表明使用靜脈溶栓治療急性腦梗死可以有效增加SOD活性以及降低MDA和Ox-LDL水平，使得患者氧化應激反應降低，加快神經功能的恢復[20-21]。因此，使用靜脈溶栓治療一些腦部血栓性疾病可以減輕氧化應激反應，改善相關指標，提高患者神經功能，這為臨床上使用靜脈溶栓治療腦卒中提供重要參考價值。

2.2 動脈溶栓治療 將溶栓藥物通過動脈鞘注入血栓部位以溶解血栓，開通血管即為動脈溶栓。國內腦血管防治指南指出，對于發病6 h以內的腦梗死患者，在有條件和有經驗的單位可以考慮進行動脈溶栓治療。但在臨床應用中，動脈溶栓風險較大，醫生常根據病人具體情況進行選擇。

2.2.1 延長溶栓治療時間窗 腦卒中再灌注治療都有固定的時間窗，該時間窗可通過一系列的影像學檢查結合臨床癥狀來評估。與靜脈溶栓相比，動脈溶栓的適應證范圍相對較寬，治療時間窗可以適當延長，溶栓劑用量相對較少，且血栓局部藥物濃度較高，使全身對纖溶藥物的不良反應減少[22]。6 h以內是目前動脈溶栓的最佳治療時間窗。但是孫量[23]研究發現，若使用小劑量尿激酶動脈溶栓治療超時間窗6～12 h內的前循環腦梗死患者，其總體療效會優于常規藥物治療。所以，盡管目前血管內治療尚不完善，其療效受多種因素影響，若能從各個方面，如溶栓技術改進、介入材料創新等改善，將會為患者帶來巨大福音[24]。

2.2.2 提高血管再通率 動脈溶栓可通過動脈造影的方法對梗死部位進行定位，準確判斷閉塞血管的位置及程度，若提高局部溶栓的藥物濃度，可明顯增加血管再通率及治療的安全性。桂林英等[25]通過使用支架機械取栓的方法快速清除了中重度急性腦梗死患者病變的血管血栓，增加血管再通率。值得注意的是血管再通后，位于缺血半暗帶的可逆性損傷的腦組織可能因缺血再灌注損傷而導致這些腦組織的進一步損傷、壞死。所以，在提高血管再通率的同時，治療再通后出現的并發癥，如腦水腫、腦出血、神經元死亡等也是目前亟待解決的問題。

2.2.3 降低炎癥因子水平 AIS時腦細胞損傷，細胞膜的通透性發生改變，內外離子發生紊亂，大量炎癥因子和自由基產生進一步加劇損傷。王艷紅等研究報道指出，超選擇性動脈溶栓能夠顯著降低患者的神經功能損傷，減少炎癥因子水平，改善凝血功能[26]。超選擇性動脈溶栓作用靶點明確，能夠特異性結合纖維蛋白原促進血栓溶解，且不引起全身反應，對凝血功能的影響小，同時恢復血流，降低損傷區的炎癥細胞數量，減輕各種炎癥因子如白細胞介素、腫瘤壞死因子、C反應蛋白等[27]。

2.3 聯合用藥 臨床上有時單一的靜脈溶栓或動脈溶栓往往不能滿足患者的要求，因此往往運用聯合溶栓的方法對疾病進行治療。

在腦部血栓性疾病中，較常見的一種治療方法是采用Rt-PA(重組組織纖溶酶原激活劑)溶栓治療。對于聯合溶栓治療AIS疾病的研究中，王魚[28]發現丁苯酞氯化鈉注射液聯合尿激酶溶栓治療比單獨使用尿激酶溶栓治療患者的大腦中動脈的血流速度更快、效率更高、臨床效果更好。董海等研究發現，醒腦靜脈注射液聯合阿替普酶靜脈溶栓治療AIS可有效改善患者神經功能損傷，改善患者認知功能，減少不良反應[29]。當AIS進展為急性腦梗死(ACI)時，由于神經介入可以使支架和血栓接觸，多次取栓，提高血管再通率，使用神經介入聯合rt-PA溶栓治療急性腦梗死使臨床療效增加，不良反應以及NIH SS(神經功能缺損程度評分)均降低，提高了臨床治療效果[30]。在顧體軍等[31]研究中，依達拉奉具有強效清除自由基、神經保護的作用可以改善血液循環，且其聯合rt-PA溶栓治療ACI效果顯著，臨床價值高。此外，據馬紅彥等[32]報道，丁苯酞注射液聯合rt-PA靜脈治療可明顯降低BNP、CRP水平，增高血清中IGF-1水平，降低炎癥反應損傷，保護腦細胞。由此看來，聯合用藥可以有效降低不良反應率，治療效果好，臨床應用價值高。

3 溶栓治療后存在的問題

溶栓治療是目前針對腦部血栓疾病的主要方法之一。在臨床上，它可以改善患者因血栓產生的癥狀，提高生活質量，但也會因溶栓帶來一些缺陷。以下將圍繞出血性轉化、顱內出血、以及其他溶栓后帶來的問題進行闡述。

3.1 出血性轉化(HT) 出血轉化(hemorrhagic transformation,HT)是AIS溶栓治療后最常見的并發癥，其發生率約為13%～43%。按發生原因分為自發性HT和繼發性HT。根據影像學表現可分為出血性腦梗死(hemorrhagic infarction,HI,低級別)和實質血腫(parenchymal hematoma,PH,高級別)[33]。自發性HT即HI指未進行治療的狀況下發生的HT，為腦梗死的一種類型。繼發性HT指再溶栓、抗凝等治療情況下發生的HT。依據癥狀表現有無分為腦實質出血(parenchymal hemorrhage,PH) 的有癥狀HT和無癥狀HT[34]。諸多因素如患者年齡、血糖水平、使用的溶栓劑、給藥途徑等都會影響其發病率，尤其當患者接受組織型纖溶酶激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)的溶栓再灌注治療時，HT發生的風險就會增加[35]。溶栓治療后出血轉化的發生機制是非常復雜的，白細胞聚集活化浸潤、氧化應激、神經血管基質內細胞外蛋白水解失調等共同作用導致[36-37]。已有報道指出球蛋白水平、C-反應蛋白、血清鐵蛋白、血管纖維連接蛋白(fibronectin,Fn)等生化指標都可以反映HT的發生程度[38]。

3.2 顱內出血(ICH) 缺血性腦卒中經過溶栓治療后，約有一部分患者會出現靜脈溶栓后并發癥，特別是大血管閉塞的患者，采用靜脈溶栓再通率低，治療效果不理想。顱內出血是常見的并發癥，在NINDS試驗中rt-PA治療后36 h內與出血相關的任何神經系統都可能惡化為顱內出血。另外，年齡、飲酒、高血壓、糖尿病、心臟栓塞等都是導致顱內出血的危險因素，而腦卒中患者如合并危險因素，其風險將大大增加[39]。而相關研究表明，使用rt-PA靜脈溶栓后使用阿司匹林進行二級預防，可能會加重患者靜脈溶栓出血發生率，所以，并不建議在術后24 h內給予阿司匹林[40]。但腦卒中與rt-PA靜脈溶栓后ICH的關系仍無法解釋清楚，還需進一步研究。

3.3 其他 AIS在治療過程中因存在某些偶然因素如醫療水平和患者機體狀況等，其治療效果并不完全理想，可能存在某些潛在的并發癥，除出血轉化、顱內出血，還有腦血管再閉塞、缺血再灌注損傷、腦血管痙攣等等。閉塞血管經溶栓治療再通后仍有可能再次發生閉塞，可能系原位動脈粥樣硬化斑塊未清除干凈，造成狹窄進而閉塞，也可能血管內壁損傷導致新生血栓形成；溶栓時血液再灌注，當腦血流超過治療時間窗，會導致腦損傷再次加重，產生再灌注損傷，可能與動脈閉塞部位側支循環差有關；血管痙攣即在溶栓過程中某些外在刺激對腦血管內膜產生損傷，引起血管壁發生血管珠樣改變[41]。此外，溶栓時部分血栓脫落隨循環系統可至遠端血管及其分支栓塞導致其他種種并發癥。

4 總結與展望

腦卒中治療被廣泛認可且積極有效的主要治療方式是溶栓[42]，rt-PA作為目前FDA唯一指定的溶栓藥物，仍存在溶栓治療時間窗窄、不良反應多等問題。在未來，減輕腦卒中不良反應以及延長腦卒中后溶栓治療時間窗，完善溶栓藥物開發，為更多AIS病人贏得生存機會將成為研究熱點。