肝膽癌外科手術治療進展

韋永忠，于海威，呂建楠*

（1.廣西壯族自治區胸科醫院普外科，廣西 柳州 545005；2.南寧市第四人民醫院感染科，廣西 南寧 530000）

肝膽癌是指由肝細胞或肝內膽管細胞發生的癌癥，其早期臨床癥狀表現為惡心、嘔吐、腹痛等，肝膽癌包括肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）和膽道癌。HCC是原發性肝癌最常見的類型，占原發性肝臟惡性腫瘤的90%以上，而且近80%的HCC患者診斷時伴有晚期肝病[1]。膽道癌包括膽管癌（cholangiocarcinoma, CCA）和膽囊癌（gallbladder carcinoma, GBC）。CCA可分為由肝內膽道上皮引起的肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, IHCC）和肝外膽管癌（extrahepaticchol angiocarcinoma, EHCC），EHCC包括肝門周圍CCA和遠端CCA。肝膽惡性腫瘤的最終治療手段包括手術切除、消融及肝移植。然而，由于復雜的肝膽解剖結構和極高的圍手術期管理要求，其外科治療較為困難，尤其是對于晚期肝病的患者。肝膽惡性腫瘤患者治療的預后受疾病階段影響較大，對于不適合手術切除的早期HCC患者，應考慮射頻消融和肝移植；CCA的治療方案受疾病的類型和分級，以及潛在肝病狀況的影響，在手術過程中需要實施完全陰性切緣[2-3]。因此，有效的手術技術、合理的治療方案及術前充足的體態評估是不可或缺的。基于此，本研究針對肝膽癌患者手術治療方案、術前評價、手術輔助技術、手術方案選擇等方面進行綜述，為臨床治療肝膽癌提供有價值的理論基礎。

1 HCC

HCC主要發生在慢性肝病患者中，由于病毒性肝炎危險因素的地理分布不同，導致全球HCC發病率差異較大，且HCC的常見危險因素包括乙型和丙型慢性病毒性肝炎、黃曲霉毒素暴露、酒精及非酒精性脂肪肝或脂肪性肝炎等[4]。

1.1 手術治療方案肝臟切除術近年來發展迅速，對于優選的可進行手術的患者，安全性也有所提高，圍手術期死亡率低于5%[5]。手術死亡率的下降歸因于術前各項評估技術的改進、優選適合手術的患者、術前準備充分、手術技術和檢測技術的進步，尤其在成像方面的最新技術可為手術的實施提供精準的信息。臨床通常利用CT或MRI檢測幫助醫師判斷患者是否發生血管受累或包裹，通過正電子發射斷層掃描來識別是否發生淋巴結轉移。三維CT進行虛擬透視，可以清楚地展示腫瘤與鄰近組織的關系。與此同時，肝切除術的實施過程和結果決定了HCC患者術后恢復程度和是否有充足的肝臟體積來維持肝功能，即是否有足夠的剩余肝臟體積（FLR），目前的技術能夠準確估計肝臟體積，并定量評估未來FLR的功能[6]。

1.2 術前評價目前存在多種不同的HCC分期評價系統，主要是由于HCC的管理和整體預后不同于其他腫瘤，其不僅受到腫瘤本身的影響，還會受到患者肝功能和身體狀況的影響。巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）[7]系統在臨床實踐中得到廣泛驗證，堪稱是HCC分期的金標準。通過評估患者的體力狀態評分（PS）、肝功能Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分及腫瘤特征（結節數量和大小、血管侵犯）將患者分為極早期（0期）、早期（A期）、中期（B期）、晚期（C期）或終末期（D期）[8]。分期評價系統可以很好地指導外科治療，并有利于判斷患者的預后。根據適應證和預后，HCC患者有多種不同的治療方案選擇。近年來，越來越多的HCC患者選擇肝臟切除術作為治療手段，通常情況下，對于非轉移性HCC、基礎肝功能正常或代償性肝硬化且無門脈高壓的患者，可以考慮進行肝切除術。目前常用的有CTP標準、終末期肝病模型（MELD）評分等標準。CTP分級為A級的患者才考慮進行肝臟大切除，MELD評分＞10分是肝臟安全切除的臨界值[9]。肝功能和門脈高壓的程度是術前必須精確評估的重要指標，因為肝切除術后肝衰竭是HCC患者死亡的主要原因[10]。根據吲哚菁綠15 min滯留率（ICG R15）的標準：如果ICG R15?＜?10%，可以切除2/3實質肝臟體積；如果ICG R15介于10%～19%，可以切除1/3實質肝臟體積；而如果ICG R15?≥?20%，則患者僅能耐受單節段切除術或更少的肝臟切除術[11]。門脈高壓的評估可通過測量肝靜脈楔壓直接進行，但在實際應用的過程中，可以通過包括血小板計數低、脾腫大及靜脈曲張在內的替代指標作出決策[12]。在治療過程中不同醫師選擇的不同治療方案也會影響HCC患者的生存期，例如近年來超聲刀、氫氣射流及水刀等技術的進步，為肝臟外科醫師提供了遠比傳統的鉗夾粉碎技術更好的治療方法，每種治療方法都有各自的優點。血管密封器、單極軟模式凝器、雙極鉗等儀器極大簡化了手術中的止血操作。同時，除了手術工具之外，精準的手術操作是獲得良好短期手術效果的關鍵。因此，接受治療的HCC患者整體預后差異較大。基于此，應對所有HCC患者進行多學科評估。且最近研究也證實，實施多學科評估可以使手術和護理過程得到改善，總體手術效果得到提升[13]。

1.3 手術輔助技術目前，即使術前通過多學科評估判定HCC病情，但仍會導致不可避免的肝組織損失，因此，可以在術前通過門靜脈栓塞（PVE）、放射栓塞或聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝臟切除術（ALPPS）來增加FLR。PVE技術通過封閉待切除肝臟部分的門靜脈分支，將門靜脈血流轉向FLR，從而誘導FLR在4～6周內的生長[14]。通過大劑量放射栓塞可誘導待切除的肝葉萎縮和FLR代償性生長，該技術的誘導時間較長，通常而言至少3個月，但是該技術也具有治療腫瘤的優勢。相反，PVE對腫瘤的治療效果不明顯，并且再生反應過程中所釋放的細胞因子反而可能促進腫瘤的惡化；ALPPS是一種兩步肝切除術技術，可在7～12 d內使肝臟獲得足夠的增生[15]。然而，ALPPS可能導致更高的死亡率，因此現階段仍需要進一步的研究來驗證ALPPS的安全性、優勢及對腫瘤的療效。間歇性肝門阻斷通常被應用于切除腫瘤時以限制出血，如果腫瘤位于肝大靜脈或腔靜脈附近，可以采用肝靜脈流出控制（全血管隔離）來避免嚴重的靜脈出血。而繞肝提拉法可以進一步提高前入路肝切除術的安全性，使用這些不同的技術和設備可降低出血風險，這是因為失血程度和由此產生的輸血需求是影響術后發病率和死亡率的關鍵因素[16]。

1.4 手術方案選擇由于HCC是在慢性肝病的基礎上引發的。因此，除腫瘤特征外，肝功能是決定手術方案選擇的一個重要因素，尤其在會導致肝臟功能下降的切除性治療中。早期HCC患者可以考慮通過手術切除、消融或肝移植進行治療。大腫瘤本身并不是切除的禁忌證，對于單個腫瘤直徑大于2 cm、CTP評分A級且無明顯門脈高壓的患者，進行肝臟切除術后5年生存率為52%～68%[17]。腫瘤直徑2 cm以下的腫瘤，如果位于肝臟內作為熱消融的合適靶點，可以采用微波消融治療，其療效與手術切除相當，肝移植對門靜脈高壓癥或多發性腫瘤患者的預后優于手術切除，雖然手術切除具有較好的生存期，但HCC切除后5年的復發率為53%～69%[18]。目前正在開發控制復發相關的藥物，但仍缺乏降低復發風險的有效方法。復發的危險因素包括手術切緣陽性、結節較大和數量較多、腫瘤分化差、存在血管侵犯、衛星病灶和高水平甲胎蛋白（AFP）等[19]。

2 膽道癌

2.1 IHCCIHCC的類型包括腫塊形成型、導管周圍浸潤型及導管內生長型3種類型。腫塊即肝實質內形成結節或腫塊，不沿導管侵入，是IHCC最常見的類型；膽管周圍浸潤型會沿門靜脈系統生長，可導致周圍膽管擴張[20]；導管內生長型是最罕見的一種，在實際病例中，3種類型也可能不單一出現。

2.1.1 手術治療方案大多數IHCC患者患有慢性疾病，因此無法進行切除。即使切除，遠期預后仍然不佳。調查顯示，IHCC的手術切除僅讓患者獲得了一定的生存時間，5年生存率為32%，但復發率為53.5%[21]。通過嚴格篩選適合進行肝切除術的患者并加以輔助化療，可提高患者的整體預后和無病生存率，研究表明，患者中位生存期有所改善，從33個月延長至39個月，其預后效果有所提高[22]。

2.1.2 術前評價組織活檢是診斷IHCC的唯一方法，因為腫瘤肝轉移比IHCC更常見[23]。通常情況下，根據臨床表現、異常影像學及異常實驗室指標（如以膽紅素升高為主的肝功能異常和癌抗原19-9升高等），可能會診斷出IHCC的發生。但與可能出現黃疸的EHCC患者相比，IHCC患者的癥狀表現并不典型，因此更難發現。術前分期可通過影像學（CT或MRI）檢測評估。如果有證據表明存在多個腫瘤、肝外轉移或淋巴結轉移，大多數情況下，不建議行切除術。對于影像學沒有切除禁忌證的患者可以實施腹腔鏡檢查，但限于其敏感度問題，故不推薦對于高腫瘤標記物或影像學轉移的患者常規使用。在過去，IHCC分期與HCC分期采用同一套系統，臨床研究中對每類腫瘤都進行了單獨的分期系統，當前的分期采用的是預后不良的特征性指標，包括多發性腫瘤、血管浸潤、區域淋巴結轉移、導管周圍浸潤和遠處轉移[24]。而腫瘤大小不是重要的預后指標，因此未納入當前分期系統。

2.1.3 手術輔助技術為了達到最佳的治療效果，應該在腫瘤完全切除的同時保證陰性切緣，保留足夠的FLR，肝動脈、門靜脈和肝靜脈血流完整。如用于HCC治療的PVE、ALPPS等技術，因為手術原理相似通常也可用于膽管癌。

2.1.4 手術方案選擇IHCC通常被認為是肝移植的禁忌證。但最新研究表明，伴有肝硬化的早期IHCC患者的長期預后與HCC患者相似[25]。對于晚期IHCC患者，經過新輔助化療后的肝移植治療也正在研究之中，然而，患者的入選標準和圍手術期治療方案選擇需要進一步的探討，從而使肝移植能夠成為IHCC患者的一種治療選擇。近年來，隨著麻醉安全性、手術技術及圍手術期護理水平的不斷提升，IHCC切除的安全性也隨之提高。有研究證實，腫瘤大小、淋巴結轉移與否、腫瘤是否多發和手術切除是否完全等因素與切除術后生存率密切相關[26]。目前，新輔助療法應用在優選的IHCC高危患者中，已經取得了令人鼓舞的結果。但目前尚無法給出具體的新輔助療法的推薦意見，可考慮采用這種方法的患者包括因腫瘤大小和位置而無法切除者，以及門靜脈周圍淋巴結轉移程度不明確的患者。對于這兩種情況，新輔助治療有助于評估腫瘤的生物學行為，以確保疾病不進展。在某些情況下，新輔助療法可以誘導腫瘤縮小，以便進行完全陰性切緣手術。

2.2 GBCGBC臨床表現通常與疼痛和黃疸有關，常見于術前病情評估和（或）行膽石癥手術（包括術前影像學檢查、手術時或術中病理檢查時）過程中偶然發現GBC。GBC是一種侵襲性很強的惡性腫瘤，發病早期患者常無特異性臨床癥狀，同時其淋巴結轉移早、可直接浸潤肝組織、易發生腹腔種植和血行轉移等，導致患者生存率較低[27]。

2.2.1 手術切除方案GBC前期無明顯特異性指征，同時病情進展迅速、存在淋巴結轉移風險，目前通過外科手術進行切除是治愈GBC僅有的方法。GBC手術的目的是實現陰性切緣切除，對于局限于黏膜而未突破固有層的腫瘤可以通過膽囊切除術實現治愈。目前常用的手術技術有GBC標準根治術、GBC擴大根治術、GBC姑息切除術等，其中GBC擴大根治術是專家共識性的首選治療方案，但切除范圍尚存在爭議。GBC切除術可分為傳統開腹膽囊切除術和腹腔鏡膽囊切除術。與開腹膽囊切除術相比，腹腔鏡膽囊切除術具有創口小、恢復快等諸多優點，但相對于開腹手術存在視野暴露不充分、操作難度大等問題[28]。

2.2.2 術前評價診斷GBC常用的方法有影像學和基因、分子生物學技術。影像學主要包括超聲、CT、MRI、正電子發射斷層成像技術等。其中基因和分子生物學診斷方法是近年來發展的新技術，其在高效性和特異性方面尚有不足[29]。目前臨床中對GBC的分期普遍采用美國癌癥聯合委員會（AJCC）和國際抗癌聯盟（UIHCC）聯合發布的TNM分期系統。通過T分期可以判斷手術的切除范圍，N分期則是影響預后的重要因素[30]。

2.2.3 手術輔助技術磁錨定技術是通過磁體與磁體或磁體與順磁物質之間的磁場力，使錨定磁體通過非接觸的方式在空間上捕捉并確定目標磁體空間位置的技術，其中外錨定技術可作為輔助技術用于膽囊腹腔鏡手術以幫助減少戳孔或充分顯露術野[31]，但目前相關報道較少。

2.2.4 手術方案選擇目前以GBC根治性手術為主（以實現陰性切緣切除為目標），通過TNM分期系統對患者GBC階段進行分期從而選擇不同的手術方案。對于TNM 0期和Ⅰ A期腫瘤（侵犯黏膜層和固有層）而言，僅行腹腔鏡下膽囊切除術即可，而對于TNM 1～4期和Ⅰ?B期腫瘤而言，則需行原發灶及鄰近膽管、肝段切除及區域淋巴結清掃[32]。有報道表明，接受GBC根治性手術的患者中10%～25%需要行大面積（＞3節段）肝切除術，高達3%的患者需要接受胰十二指腸切除術，同時行大肝切除術的GBC手術圍手術期死亡率高達20%[33]。盡管進行了完備的手術，局部晚期腫瘤和淋巴結轉移等影響因素依舊導致患者預后不佳，因此建議GBC患者在手術治療的同時采用放療、化療等技術輔助治療，以提高生存率、延長生存時間。

3 小結與展望

肝膽癌在世界范圍內具有較高的發病率和死亡率。外科手術治療不僅要考慮腫瘤的生物學因素和在肝內的位置情況，還需要考慮肝功能狀態和患者的一般狀態。HCC有較多的治療選擇，包括消融、切除和移植，但在過去幾年里，以切除術發展最為迅猛，成為許多肝癌患者非常有效的治療選擇。在考慮肝切除術時，最主要是要降低肝切除術后肝衰竭（PHLF）風險的腫瘤手術策略，包括可以采用PVE確保足夠的FLR和分節段導向手術以保留更多的肝臟實質，這些技術的安全性和有效性已經得到了充分的證明。在診斷方面，近年來新興的三維可視化精準診治相較于二維平面CT可以更清晰地顯示IHCC部位、大小、形態和分布；肝動脈、門靜脈的走行和變異；肝動脈、門靜脈與腫瘤的關系，為手術方案的制定提供參考。IHCC與HCC手術有一定的共通，例如術后均需足夠FLR保證預后良好、保證陰性切緣切除等。IHCC輔助治療手段較少，但近年靶向和免疫治療逐漸成為熱點，或許可為IHCC提供新的治療手段。同樣，GBC手術也需要陰性切緣切除以保證良好的預后和較長的生存期。截至目前，已有研究表明，對于TNM分期為T2及以上或淋巴結陽性GBC患者，進行術后輔助放化療可以明顯獲益[34]。肝膽癌患者的整體預后受患者自身情況、腫瘤及治療方法等眾多因素影響，未來檢測技術和手術器械還會不斷推陳出新，在多學科參與的背景下，為保證患者的良好預后，獲得更好的生存體驗，精準評估每一個患者以求達到個體化治療至關重要。