肺腺癌切除術后肺部非霍奇金淋巴瘤1例

金晶 王彬 劉芳 封蔚瑩

隨著醫學診療技術的不斷發展，腫瘤治療水平不斷提高，腫瘤患者的預后和生存也得到了極大改善，隨之而來的多原發癌發生率也越來越高。多原發癌的概念是在1932年由Warren和Gates提出[1]，即同一患者體內單個或多個器官組織同時或先后發生兩種或兩種以上的原發性惡性腫瘤，6個月內相繼出現的為同時性多原發癌，不同腫瘤發生間隔超過6個月的是異時性多原發癌。同一器官的雙原發腫瘤發生率較低。本文報道1例肺部異時性雙原發癌，是在肺腺癌手術完全切除2年后再發原發性肺黏膜相關淋巴組織（mucosa-associated lymphoid tissue,MALT）淋巴瘤，并結合文獻復習探討多原發癌的發病機制及治療策略。

患者 男，63歲。既往有吸煙史30余年，已戒煙3年；有高血壓病史。2017年7月患者因“右肺上葉小結節伴周圍磨玻璃影”在紹興市人民醫院行胸腔鏡下右上肺癌根治術。術后病理示右上肺組織及腫瘤：符合腺癌（貼壁生長為主，局灶微浸潤），大小1 cm×1 cm×0.5 cm。免疫組化示:細胞角蛋白（cytokeratin，CK）20（-），CK-7（+），天冬氨酸蛋白酶 A（Napsin A）（+），甲狀腺轉錄因子 1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+）。診斷：右上肺腺癌（pT1aN0M0IA1期）。術后定期復查胸部CT。2019年10月31日CT檢查提示左肺下葉背段磨玻璃結節。2020年7月22日，復查該結節與前片相仿（建議6～12個月隨訪）；左肺上葉舌段小片灶。2020年8月8日，患者行肺結節三維增強CT檢查示：左肺上葉小結節，對比一系列前片結節有增大趨勢；右上肺術后改變；左肺下葉背段及右肺中葉磨玻璃影；兩肺散在肺大泡；兩肺散在少許纖維灶，左肺上葉舌段少許慢性炎癥伴實變；右側主支氣管內痰栓考慮。因左肺上葉小結節濃度增高、增濃，患者于2020年8月11日在本院全麻下行胸腔鏡下左上肺楔形切除術+左下肺背段切除術+胸腔鏡下胸膜粘連松解術+肺修補術+肋間神經阻滯術，術后病理檢查提示：左上肺結節肺組織內大量淋巴細胞浸潤，左下肺結節肺組織內大量淋巴細胞浸潤，考慮原發性肺MALT淋巴瘤。免疫組化示分化抗原（cluster of differenti ation，CD）20（+），CD21（+），CD5（部分+），CD43（+），細胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）（-），CD10（-）。術后行全身 PET-CT 示右上肺腺癌術后、左上肺粘膜相關淋巴瘤。患者后行骨髓檢查未見腫瘤累及骨髓。根據相應癥狀、體征及檢查結果，診斷該患者為原發性肺MALT淋巴瘤（IA期，國際預后指數評分1分）。因病灶已完全切除，切緣陰性，不予進一步放化療。患者在診斷原發性肺MALT淋巴瘤同時發現免疫指標異常：抗核抗體免疫球蛋白G（antinuclear antibody immunoglobulin G，ANA IgG）陽性，核顆粒型（++），抗干燥綜合征抗原B（Sjo gren's syndrome B，SSB)抗體陽性（+），抗雙鏈 DNA 抗體陽性（+），抗核小體抗體陽性（+），抗干燥綜合征抗原 A（Sjo gren's syndrome A，SSA）抗體陽性（++）；進一步查心磷脂抗體、抗雙鏈DNA滴度、抗中性粒細胞胞質抗體陰性，類風濕因子（rheumatoid factor，RF）升高。追問病史，患者口干明顯，牙齒脫落早。隨后患者行唇腺活檢，病理診斷：（下唇）小涎腺組織，間質淋巴、漿細胞浸潤（1灶＞50個/高倍鏡視野）。診斷為原發性干燥綜合征，現患者在風濕科門診服藥治療。患者手術切除病灶后無明顯咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛等不適，術后約每3個月至門診復查胸部CT，均提示兩肺術后改變。

討論 隨著醫學診斷技術的提升和治療方法的拓展，第二原發癌甚至第三、第四原發癌的被診斷率越來越高。流行病學和基因組學數據顯示，發生第二原發癌的危險因素包括以下幾點。（1）腫瘤患者自身免疫力低下，抗腫瘤能力低下，使惡性腫瘤細胞逃過免疫監視。（2）長期放化療，導致基因突變、染色體異常及重排、致癌基因激活等。（3）可能與環境暴露有關。（4）多原發癌的細胞來源相同。（5）遺傳易感性（如單個核苷酸多態性）[2]。同一器官發生雙原發癌并不多，而肺癌后發生原發性肺MALT淋巴瘤的病例更是少見[3]。本例患者肺腺癌手術切除后未經放療及化療，予門診定期復查，然而2年后發生了同一器官第二腫瘤。肺部原發淋巴瘤是肺部少見的腫瘤，約占肺部腫瘤的0.5%～1%，其中原發性肺MALT淋巴瘤占 70%～90%[4]，60～70 歲人群高發[5]。一般肺癌合并淋巴瘤的患者中多以淋巴瘤為第一原發癌，肺癌為第一原發癌的情況目前國內外文獻中多為個案報道，有同時性的也有異時性的[6-9]。本例患者在右上肺腺癌根治術后未行放化療，2年后再發原發性肺MALT淋巴瘤，除上述原因外，還可能跟免疫系統功能紊亂有關。該患者有長期口干及牙齒早脫情況，經唇腺活檢確診為原發性干燥綜合征，而免疫系統紊亂被確定為發生MALT淋巴瘤的易感因素[10]。Yachoui等[11]的一項回顧性研究顯示54%的MALT淋巴瘤患者確診時發現有原發性干燥綜合征。Nocturne等[12]報道有原發性干燥綜合征的患者更易發生MALT淋巴瘤，且RF升高是獨立危險因素。Atkinson等[13]在1989年研究發現在原發性干燥綜合征中，RF表達增高。而MALT淋巴瘤表達一個獨特的抗體譜，其中RF很活躍，因此認為MALT組織中RF陽性B細胞更容易轉換為惡性淋巴瘤[14]。在原發性干燥綜合征患者中多克隆邊緣區RF陽性B細胞受免疫復合物的慢性刺激可能導致其單克隆淋巴瘤逃逸，并可能是參與淋巴瘤發生的關鍵事件[15]。本例患者還是一個長期吸煙者，雖然肺癌與吸煙有明顯的相關性，然而沒有明確的證據顯示吸煙會增加原發性肺MALT淋巴瘤的發生風險[16]。

異時性多原發癌的治療模式和單原發癌相同，而同時性的需要根據多種腫瘤的分期分級等情況來定是手術、放療、化療或聯合治療[17]。最近Sun等[9]報道1例患者同時發現肺腺癌和肺MALT淋巴瘤，手術切除右肺上葉以及局部淋巴結清掃，后予6個療程以甲潑尼龍、吉西他濱和順鉑為主的化療，患者治療結束后1年隨訪病情穩定。第一腫瘤的治療藥物可能導致后面多原發腫瘤的發生，故在腫瘤治療方面也需要綜合考慮藥物的毒性及遠期影響。多原發癌治療前需要明確轉移及復發的情況，這將影響后續的治療方案。本例患者2次發生腫瘤均及時發現，肺腺癌發現時予手術切除，切除組織切緣陰性，術后定期隨訪，每半年增強CT檢查1次。2年后發現左肺下葉背段磨玻璃結節，以后隨訪發現結節增大，再次手術切除。該患者最終確診為原發性肺部MALT淋巴瘤。該患者選擇手術切除治療后觀察。目前患者已定期隨訪1年余，未見疾病復發跡象。

綜上所述，患者在發生第一原發癌后需要密切隨訪，以便及時發現異常，盡早識別第二原發癌，為患者治療爭取寶貴的時間。同時雙原發腫瘤的治療需要根據疾病的輕重、分期分級以及指南的指導選擇合適的治療方案，以達到最好的治療效果。