基于非線性混合效應模型法建立的拉莫三嗪群體藥動學模型研究進展

劉依琳，梅升輝，霍記平，趙志剛

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 100070)

拉莫三嗪是第2代抗癲癇藥物，通過阻斷神經元膜上非選擇性電壓門控鈉通道，穩定突觸前膜，阻止興奮性神經遞質(主要是谷氨酸)的釋放從而發揮抗癲癇作用[1]。臨床上廣泛用于成人和兒童的局灶性和全身性癲癇發作，可作為單一療法或與其他抗癲癇藥聯合使用。歐洲指南共識推薦拉莫三嗪為治療癲癇育齡婦女和妊娠期婦女的一線藥物[2]。群體藥動學(population pharmacokinetics，PPK)是指導個體化給藥方案的重要工具。本研究總結了拉莫三嗪 PPK模型的有關內容，并確定影響拉莫三嗪藥動學變異性的因素，為拉莫三嗪 PPK模型建立提供參考依據。

1 背景與目的

1.1拉莫三嗪藥動學特征及影響因素 拉莫三嗪藥動學特征符合一級線性藥動學規律。口服后迅速完全吸收到體循環中，1～3 h后在血漿中達到最大濃度，生物利用度>95%。血漿蛋白結合率為66%，分布容積(Vd)為0.9～1.3 L·kg-1[3-5]。拉莫三嗪主要通過UGT1A4在肝臟中廣泛代謝，形成2-N(76%)和5-N葡萄糖醛酸苷(拉莫三嗪-Glu)(10%)。其主要代謝產物2-N-拉莫三嗪-Glu通過尿液排泄[4]。成人服用拉莫三嗪的半衰期為15～35 h[6]。

拉莫三嗪在通過UGT1A4途徑進行葡萄糖醛酸化反應的過程中易受到干擾[7]，許多藥物可以抑制或誘導拉莫三嗪的代謝。抑制拉莫三嗪代謝從而增加其血藥濃度的抗癲癇藥物包括非爾氨酯和丙戊酸，后者尤其明顯[6，8]。卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮等可誘導拉莫三嗪代謝，降低拉莫三嗪濃度[9]；拉莫三嗪代謝也可受到各種非癲癇藥物的影響，阿立哌唑、異煙肼和舍曲林可抑制拉莫三嗪代謝導致血藥濃度升高[9]；對乙酰氨基酚、乙胺丁醇、奧氮平、口服避孕藥(雌激素成分)、利福平和利托那韋等誘導拉莫三嗪代謝，降低拉莫三嗪血藥濃度[9-10]。患者的年齡、體質量、聯合用藥、性別、肝腎功能以及特定的生理狀態(如懷孕)可能不同程度影響拉莫三嗪藥動學特點，使其表現為顯著個體差異[11-13]。

1.2拉莫三嗪劑量調整方法及存在問題 目前拉莫三嗪給藥基于與其他抗癲癇藥物合用時的用藥方案[11]。但由于拉莫三嗪藥動學的高度變異性，這種方法可能并不適用于所有的患者群體。使用貝葉斯估計的群體藥動學方法允許臨床將影響拉莫三嗪藥動學的多個因素綜合應用到到個體化藥物治療中[14]。本系統綜述的目的是總結影響拉莫三嗪藥動學的重要因素，和拉莫三嗪的群體藥動學參數以及協變量-參數關系，以建立更接近真實世界的PPK模型。

2 文獻檢索

從PubMed、Embase、Web of Science、Science Direct及Cochrane Library數據庫中系統檢索拉莫三嗪 PPK研究，發表時間1995年1月—2021年7月。檢索策略如下：(“lamotrigine” OR “LTG”) AND(“population pharmacokinetic”OR “pharmacokinetic model” OR “nonlinear mixed effect”OR “NONMEM”)。

文獻納入標準，①研究人群：人體研究(健康志愿者或患者)；②治療：拉莫三嗪作為主要研究藥物；③分析：采用非線性混合效應模型(nonlinear mixed effect model，NONMEM)方法進行拉莫三嗪 PPK分析。文獻排除標準：①綜述文章、方法學研究、指南或病例報道；②體外研究或動物研究；③采用了混合效應模型以外的其他方法；④缺乏模型建立過程或人群藥動學參數估計的信息不充分。

3 結果

3.1文獻納入 在PubMed、Embase、Web of Science、Science Direct及Cochrane Library數據庫分別檢索到172，211，56，46，102篇文獻，去重后得到文獻252篇。經過瀏覽題名和摘要，篩除了不符合納入標準的195篇，剩余57篇。通讀全文后，排除了36篇，最終納入了建立拉莫三嗪 PPK模型的文獻20 篇。

3.2納入研究特點 本研究納入文獻均是在癲癇患者中建立群體模型。用于群體藥動學分析的拉莫三嗪樣本數量40～2407，每例患者有樣本1～10個。只有兩項研究[15-16]使用了從稀疏和密集抽樣策略獲得的數據。除一項研究[17]采用免疫熒光法外，所有研究均采用高效液相色譜法(HPLC)分析拉莫三嗪濃度。拉莫三嗪劑量2～1400 mg·d-1。大多數納入的研究旨在描述拉莫三嗪藥動學的變異性，即確定個體間變異性和殘留變異性的大小，以及協變量對拉莫三嗪藥動學的影響。

3.3PPK模型分析 除一項研究[18]使用P-PAMM軟件，所有其他研究均使用NONMEM軟件進行PPK分析。除3項研究分別采用穩態模型[19]、妊娠期混合模型[20]和無吸收過程的單室模型[21]外，大多數研究采用一級吸收和消除的單室模型。5項研究[15，17，22-24]估計速釋劑型的吸收速率常數(Ka)，其值為1.09～3.18 ·h-1。一項研究估計緩釋劑型的Ka為0.008 7·h-1。其他研究將Ka估計為1.3～3.5·h-1。拉莫三嗪的分布容積(Vd)估計范圍為0.35～2.48 L·kg-1，估計的清除率(CL)為0.705～4.23 L·h-1。

協變量建模使用逐步前向加法和(或)后向消除法。所有研究都測試了體型的影響。19項研究將聯合用藥和年齡作為測試協變量，其次是性別(14項研究)、實驗室數值(7項研究)、遺傳多態性(6項研究)、拉莫三嗪劑量(6項研究)、種族(4項研究)、療程(5項研究)和吸煙狀況(4項研究)。2項研究[18，25]表明研究中心對拉莫三嗪藥動學的影響，其他測試協變量包括配方[15](速釋和緩釋)和飲酒量[25]等。18項研究表明CL最常見的顯著預測因素是伴隨用藥，此外，基因多態性、拉莫三嗪治療時間、種族、年齡、拉莫三嗪劑量、腎功能和吸煙也顯著影響CL。4項研究[17，22，24，26]表明體質量對Vd有顯著影響。1項研究[17]發現，性別對Vd有顯著影響。

關于藥動學參數估計的方法，10項研究使用了一階條件估計和交互作用方法。7項研究沒有提供估計方法的信息，2項研究使用一階估計，1項研究使用拉普拉斯一階條件估計。關于模型驗證，所有研究都采用了基本的內部評估。5項研究使用了所有的評估方法。個體間變異最常見的模型是指數關系(13項研究)和比例關系(7項研究)。在所有研究中，CL和Vd的變異性分別為21.3%～52.35%和7%～115.8%。對于殘差變異，最常用的函數是比例關系，其次是加性和比例的組合關系。

4 討論

4.1吸收 拉莫三嗪吸收迅速，Ka估計值為1.09～3.18·h-1，與健康受試者傳統藥動學研究結果一致[27]。暫無研究發現Ka有任何顯著的預測因素。年齡或性別等其他人口統計學決定因素可能影響吸收過程[28-29]，這些因素有待于進一步研究。

4.2分布 在大多數研究中，拉莫三嗪的藥動學特征為單室結構模型。根據傳統藥動學分析計算Vd為0.9～1.3 L·kg-1[30]，PPK估算的Vd為0.35～2.48 L·kg-1。體質量[22，24，26，31]、性別[17]、堿性磷酸酶(ALP)[32]、ABCG2-34AA(rs2231137)、MDR1-2677TT(rs2032582)和MDR1-C3435TT(rs1045642)基因型[16]是影響拉莫三嗪Vd的顯著因素。Vd隨體質量的增加而增加，女性的Vd約比男性低27%[17]。關于遺傳多態性對Vd的影響，ABCG2-34AA基因型患者的Vd減少42.0%[33]，而MDR1-2677TT和MDR1-C3435TT基因型患者的Vd增加136%[1，16]。Vd值越高，拉莫三嗪濃度越低，反之拉莫三嗪濃度越高。根據神經精神藥理學與藥物精神病學協會指南，基于基因型模擬的拉莫三嗪濃度在3～15 mg·L-1的推薦治療范圍內[16，34]。因此，基于這些多態性的劑量調整可能沒有必要。

4.3消除CL最常見的顯著協變量是體質量，在大多數研究中，CL隨著體質量的增加而增加。由于不同的群體特征和其他協變量，無法得出CL與體質量關系的具體結論。

拉莫三嗪與酶誘導劑合用可增加CL，而與酶抑制劑合用降低CL，這可以用其競爭性抑制葡萄糖醛酸化作用來解釋[35]。然而，這些影響的大小因研究人群和合并用藥的種類數量而異。

3項研究[24，32，36]證實了UGT2B7基因多態性對CL的顯著影響，一項研究[16]報道了SLC22A1-1222AA(rs628031)基因多態性對CL的顯著影響。關于UGT2B7基因多態性大致體現在UGT2B7-161TT(或CT或CC)、UGT2B7-372AG(或GG或AA)。攜帶UGT2B7-161TT和UGT2B7-161CT的患者與攜帶UGT2B7-161CC的相比CL降低了20%和21%[22，24，32]；攜帶UGT2B7-372AG或GG(rs28365063)的患者與攜帶UGT2B7-372AA的相比CL分別高出19%和117%[36]，雖然UGT2B7-372GG顯示了巨大的效應，但攜帶該基因型的患者僅占2%，不建議對該基因多態性進行常規監測[24]。WANG等[16]的一項研究報道，攜帶SLC22A1-1222AA的患者CL降低了52%，這可能需要減少劑量。無PPK模型發現UGT1A4是其重要協變量。

POLEPALLY等[20]利用混合模型發現胎齡對CL有顯著影響。根據這一模型，孕婦被分為2組(即快速清除組和緩慢清除組)。在妊娠期間，CL以每周0.118和0.011 5 L·h-12種不同的速率線性增加。2組間CL的差異可能是由于UGT1A4的遺傳變異所致，這一假設需要進一步研究。分娩后CL呈指數下降，一級速率常數為每周1.27，3周內達到基線值，應相應減少用藥量。DIJKMAN等[15]利用包含成熟度函數的綜合模型，描述了0.2～91歲不同年齡組CL的變化。這項研究發現，在年齡>65歲的受試者中CL降低了15%，在1.7歲的兒童中CL高出約31.5%。雖然拉莫三嗪還沒有被批準用于2歲以下的兒童，但這些結果為未來的臨床試驗提供了重要的信息。

研究表明，吸煙患者相較于不吸煙患者CL顯著增加34%，香煙煙霧可能誘導肝藥酶CYP450和UGTs[24]。香煙煙霧對CL的影響可能由UGT2B7介導。兩項研究表明尿素氮/肌酐比值和肌酐清除率顯示腎功能對CL有顯著影響，CL均隨著腎功能下降而降低[24- 25]。

4.4質量評估和模型評估 PPK分析的方法學在大多數研究中都有充分報道。然而，關于藥動學數據的一些信息，例如樣品儲存、配方細節和采樣時間沒有定義。因此，對于未來的人群藥動學研究，建議實施增加數據細節。就模型的普適性而言，只有一半的研究進行了外部評估。

5 結束語

拉莫三嗪的個體差異較大，大多數已報道的拉莫三嗪 PPK研究都是利用TDM數據，使用一室模型建立的。對影響拉莫三嗪藥動學的重要協變量進行了討論和總結，其藥動學變異性可以用伴隨的AED、體質量、遺傳多態性、年齡和種族來解釋。未來建立拉莫三嗪 PPK模型時，除考慮上述重要協變量外，還可適當增加采血點個數，使采血點完整覆蓋整個藥時曲線；鑒于妊娠等特殊生理狀態其藥動學差異明顯，可建立特殊人群的拉莫三嗪 PPK模型；增加模型的普適性，建議選用目標人群進行外部評價。