加巴噴丁致肝功能異常加重1例

崔豐芳

(廣西柳鋼醫療有限公司醫院藥劑科，柳州 545002)

1 病例介紹

患者，男，51歲，因“重物砸傷后四肢活動障礙4 d”，于2020年4月16日收入我院康復醫學科。患者2020年4月12日在外院行頭部清創縫合術，2020年4月13日在外院行頸椎前路探查、C3/4頸椎間盤切除術+鈦合金脊椎融合器植入術+前入路頸椎融合術+頸椎鋼板內固定術+脊髓神經根粘連松解術，術后予預防感染、脫水、止痛等處理。2020年4月16日為行康復治療到我院就診后收入院。患者既往健康，無肝炎病史，無食物及藥物過敏史，無吸煙、飲酒嗜好。

入院體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏58次·min-1，呼吸19次·min-1，血壓120/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。皮膚色素沉著，鞏膜無黃染，無肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未觸及。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音；腹部及肝脾檢查未見異常。左前頸部一橫行長約5 cm手術切口，愈合良好，頭部前正中長約15 cm手術切口，愈合良好，均未拆線。神志清楚，言語尚清晰。頸椎、胸椎、腰椎旁輕壓痛。雙側C4平面以下淺感覺減弱，肛周感覺減弱。雙上肢肌力2級，雙下肢肌力2級，上、中、下腹壁反射減弱，雙下肢腱反射(++)，雙側病理征未引出。獨立無靠背坐不能。輔助檢查：2020年4月12日，外院頭顱、頸椎CT提示：右額頂部頭皮軟組織挫裂傷，C3/4、C4/5、C5/6椎間盤突出，C2、3椎體部分融合，考慮先天變異。頸椎MRI提示：C3/4-C7/T1椎間盤突出。入院診斷：頸部脊髓損傷(C4，AIS：C型)；截癱；四肢不全癱；頭皮裂傷；胸椎壓縮性骨折；腰椎間盤突出；神經源性膀胱；神經源性腸。2020年4月17—19日，予甘露醇注射液(125 mL，靜脈滴注，q12 h)、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg，靜脈滴注，qd)及注射用奧美拉唑鈉(40 mg，靜脈滴注，qd)。2020年4月17—27日及2020年5月1—6日，予腦苷肌肽注射液(4 mL，靜脈滴注，qd)治療。2020年4月17日，用藥前查肝功能：丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 65 U·L-1(參考范圍0～50 U·L-1)，谷氨酰轉肽酶(glutamyltranspetidase，GGT) 82 U·L-1(參考范圍2～57 U·L-1)，堿性磷酸酶(ALP) 42 U·L-1(參考范圍30～120 U·L-1)，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)59 U·L-1(參考范圍0～50 U·L-1)，予復方甘草酸苷片(2片，po，tid)。2020年4月17—30日，予維生素B1注射液(0.1 g，qd，im)及維生素B12注射液(0.5 mg，qd，im)。患者因雙上肢疼痛、麻木，考慮頸部脊髓損傷后神經病理性疼痛，于2020年4月17日晚，予加巴噴丁膠囊(江蘇恩華藥業公司，批號：20191008)0.3 g，po，tid。2020年4月21—30日，予托特羅定片(2 mg，po，bid)。2020年4月21日，患者肝功能異常較前加重，ALT 266 U·L-1，GGT 145 U·L-1，ALP 64 U·L-1，AST 86 U·L-1。當時因病情需要，未停用加巴噴丁。繼續予復方甘草酸苷片(2片，po，tid)，加用注射用還原型谷胱甘肽1.2 g，靜脈滴注，每天1次。查甲、乙、丙、戊型肝炎標志物均為陰性。腫瘤標志物七項未見明顯異常。腹部彩超：肝、膽、脾、胰腺、雙腎聲像圖未見明顯異常。2020年4月27日，患者肝功能異常進行性加重，ALT 600 U·L-1，GGT 290 U·L-1，ALP 123 U·L-1，AST 416 U·L-1。不排除藥物性肝損傷，立即停用加巴噴丁，在二聯護肝藥物治療同時，繼續予復方甘草酸苷片及注射用還原型谷胱甘肽護肝治療。2020年4月28日肝功能：ALT 372 U·L-1，GGT 245 U·L-1，ALP 111 U·L-1，AST 91 U·L-1。2020年5月12日，復查肝功能較前明顯好轉：ALT 96 U·L-1，GGT 130 U·L-1，ALP 66 U·L-1，AST 37 U·L-1。2020年5月21日，患者肝功能基本正常：ALT 33 U·L-1，GGT 92 U·L-1，ALP 62 U·L-1，AST 20 U·L-1。

2 討論

本例患者既往無肝炎病史，無食物及藥物過敏史，無飲酒嗜好，入院時查肝功能指標稍高，考慮為創傷后引起的肝功能損傷。因患者頸部脊髓損傷后神經病理性疼痛，服用加巴噴丁膠囊5 d后，患者出現肝功能異常加重，立即完善各項檢查，甲、乙、丙、戊型肝炎標志物及腫瘤標志物，腹部彩超均未見明顯異常，在二聯護肝藥物治療同時繼續服用加巴噴丁至第10天，肝功能異常進行性加重，停用加巴噴丁，繼續保肝治療，轉氨酶持續下降。加巴噴丁的使用與停用導致轉氨酶的升高與降低，根據諾氏(Naranjo's)不良反應評估量表，本例患者評分為7分，肝功能異常加重與加巴噴丁很可能有關。第2代抗癲癇藥加巴噴丁是《神經病理性疼痛診療專家共識》推薦的一線鈣通道調節劑[1]，其作用機制為調節電壓門控通道 α2-δ 亞基，減輕疼痛[2]。加巴噴丁還能誘導其他靶點，包括瞬時受體電位通道、NMDA受體、蛋白激酶C和炎癥細胞因子。它還可能作用于脊髓上區，刺激去甲腎上腺素介導的下行抑制，從而促進其對神經性疼痛的抗過敏作用[3]。

加巴噴丁不良反應報道最多的是頭暈、嗜睡。其次，常見不良反應有惡心/胃部不適、鎮靜、疲倦；少見不良反應包括視物模糊、腹瀉、皮疹、心悸等[4-8]。加巴噴丁導致肝功能異常的報道較罕見，檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed，截至2021年6月收錄的文獻，僅有1篇國內的病例報道[9]及5篇來自國外的病例報道[10-14]。一般停用加巴噴丁和護肝治療后肝功能恢復。

加巴噴丁引起肝功能損傷的機制尚不明確，可能與下列機制有關：藥物的直接肝損傷；藥物的特異質肝損傷；線粒體功能損傷；遺傳因素[15]；轉運蛋白功能異常[16]。加巴噴丁藥品說明書對于神經痛的用法用量為：第1天一次性服用加巴噴丁300 mg，第2天服用600 mg，分2次服完；第3天服用900 mg，分3次服完。隨后，根據緩解疼痛的需要，可逐漸增加劑量至每天1800 mg，分3次服用。本例患者服藥劑量從每次300 mg、每天3次開始，可能因該劑量對患者來說相對較大，且該患者在服用加巴噴丁前肝功能稍異常，導致僅服藥5 d即出現肝功能明顯異常。本例提示，服用加巴噴丁最好從小劑量開始，盡量使用較小的有效劑量。加巴噴丁說明書中沒有記載單用該藥可能導致肝功能異常，醫務人員應特別注意，服用加巴噴丁期間，應重視其安全性監測，對于有肝臟相關基礎疾病的患者服用該藥時更應謹慎，密切關注肝功能相關指標及癥狀，一旦出現異常，應立即停藥并給予治療。