大劑量甲氨蝶呤致兒童急性肝損傷并亞急性神經毒性1例*

趙迎春，劉海港

(南通大學附屬醫院1.藥學部；2.醫務部，南通 226001)

1 病例介紹

患兒，男，3歲11個月，身高109 cm，體質量17.5 kg，體表面積0.71 m2。患者因“頸部包塊2個月”于2021年2月5日至我院就診，后經淋巴結活檢術病理和MICM檢查[(細胞形態學(morphology)、免疫學(immunology)、細胞遺傳學(cytogenetics)和分子生物學(molecular biology)]診斷為：急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)。按中國兒童癌癥協作組(Chinese Children Cancer Group，CCCG)-ALL 2015方案中危組進行化學治療(化療)。2021年2月24日進行長春新堿+柔紅霉素+培門冬酶+潑尼松(VDLP)誘導方案；2021年3月20日進行環磷酰胺+阿糖胞苷+巰嘌呤(CAM)早期強化治療方案；2021年5月4日、2021年5月20日、2021年6月5日分別行3次大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)鞏固化療方案。其中3次HD-MTX化療方案中MTX劑量分別為 3.45，3.47，3.5 g。患兒進行第1次HD-MTX化療前，檢測MTX藥物基因：MTHFR C677T基因型為CC型，MTHFR A1298C為AC型。2021年6月15日社區醫院復查肝功能和血常規，發現肝功能異常，次日入院。

2021年6月15日社區醫院檢查：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)355 U·L-1，、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)237 U·L-1，總膽紅素21.6 μmol·L-1，白細胞計數3.89×109·L-1，中性粒細胞絕對值 0.77×109·L-1，血小板計數150×109·L-1。2021年6月16日入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏92次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓96/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，精神尚可，雙肺呼吸音清，全身皮膚無黃染，淺表淋巴結無腫大，面色稍蒼，雙側瞳孔等大等圓，耳鼻無畸形，腹部平坦未見腸型及蠕動波，腸鳴音無亢進，下腹部未及包塊，肝脾肋下無觸及。

2021年6月16日，患兒入院開始使用注射用還原型谷胱甘肽(0.6 g，qd)和注射用甘草酸二銨(50 mg，qd)聯合保肝治療。2021年6月19日復查肝功能：ALT 149 U·L-1，AST 132 U·L-1，肝酶指標明顯下降，在化療允許范圍內，準備行HD-MTX化療。因患兒基因型提示發生毒性反應風險大，給予化療前充分水化、堿化準備。然后給予MTX [輝瑞(無錫)制藥有限公司，規格：10 mL：1000 mg，批號：EL6631]3.55 g[5 g·(m2)-1]。其中MTX 1/10量(0.35 g)作為突擊量，在30 min內快速靜脈滴入，余量在23.5 h內勻速滴入；突擊量MTX滴入后2 h后行鞘內注射(注射用鹽酸阿糖胞苷35 mg+地塞米松磷酸鈉注射液5 mg+ MTX 12.5 mg)1次。MTX滴注結束后18 h進行第1次亞葉酸鈣(CF)解救，劑量為每次15 mg·(m2)-1靜脈注射，q6h。后根據MTX濃度進行解救。該患兒MTX(42 h)：0.37 μmol·L-1，MTX(68 h)：0.08 μmol·L-1降至正常范圍。6月21日，白細胞計數2.5×109·L-1，ALT 57 U·L-1，AST 65 U·L-1。2021年6月22日予以出院，出院帶藥(復方甘草酸苷片，每天3次，1次1片)，囑1周后復查肝功能。

2021年6月25日晨起患兒突發口角向右側歪斜，不能言語，伴有嘔吐，意識清醒。緊急入院后體檢：面色稍蒼，其余無特殊。MRI及MRA+MRV檢查結果均正常。患兒現骨髓緩解，目前按序化療，血常規正常，影像學無特殊，無白血病進展跡象，故暫不考慮白血病神經系統進展。請臨床藥師會診，分析入院后所用藥物。經查閱說明書和相關文獻，考慮患兒基因型，提示毒性反應風險大，不排除MTX所致的神經系統不良反應。予以地塞米松8 mg，靜脈滴注，qd。

2021年6月26日患兒口角無明顯歪斜，體溫正常，無咳嗽，無呼吸困難，無嘔吐，無腹痛，無尿便失禁，無飲水嗆咳、吞咽困難，食納一般，睡眠正常，大小便未見明顯異常。2021年6月27日出院。

2 討論

2.1HD-MTX所致藥物肝損傷 該患兒入院時ALT和AST顯著升高，骨髓緩解，無進展跡象，可排除白血病肝臟浸潤，考慮化療藥物所致不良反應。根據《藥物性肝損傷診治指南》[1]，藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)臨床診斷為排他性診斷。回顧分析患兒所用藥物，近3個月患兒使用HD-MTX方案化療，主要懷疑藥品為HD-MTX和三聯鞘注藥物。鞘內給藥方式主要預防白血病的中樞浸潤，屬于局部給藥。由于血腦屏障的作用，藥物極少入血。以關鍵詞“鞘內”或“鞘注”與“肝毒性”或“肝損傷”，檢索萬方和Uptodate數據庫，未有相關報道。根據《2016版血液病患者藥物性肝損傷的預防和規范化治療專家共識》[2]，HD-MTX使用時可引起60%～80%的患者肝酶急劇升高(正常值上限的2～10倍)，但通常1～2周內可自行恢復。急性DILI發生率約占DILI的90%，多發生在用藥后第5～90天。該患兒近3個月內間斷使用MTX化療，從發生時間和發生率考慮，應首先懷疑為MTX所致的急性DILI。

DILI一般處理方法包括停可疑藥品和護肝治療，但經權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險，延遲化療。根據《兒童急性淋巴細胞白血病診療規范(2018版)》，行HD-MTX化療前轉氨酶升高≥5倍者需要延遲給藥。經查詢Uptodate數據庫，若ALT水平在下一化療周期開始前未恢復至180 U·L-1，則下一周期的MTX使用量應該減量或者延遲給予。該患兒先使用還原性谷胱甘肽和甘草酸二銨聯合保肝降酶，待ALT降至168 U·L-1開始繼續使用HD-MTX化療。不同治療肝損傷的藥物機制不同[3]，包括抗氧化、膜修復、抗炎、退黃、利膽等方面。根據《2016版血液病患者藥物性肝損傷的預防和規范化治療專家共識》，不同藥物其作用機制和作用位點不同，合理搭配可望更好地起到保肝作用。該患兒從抗炎和抗氧化兩方面共同護肝合理。

2.2HD-MTX所致神經毒性 VDLP和CAM方案中有致神經毒性相關報道的藥物，包括長春新堿、培門冬酶、阿糖胞苷、環磷酰胺，但一般在接受治療后數小時或數天內出現，長春新堿有數周后出現外周神經系統毒性的報道[4]。考慮藥品不良反應發生時間，可排除以上藥物所致。患兒已進行過3次HD-MTX化療，假設為MTX導致的慢性神經毒性。此類藥品不良反應一般發生在用藥數月甚至數年之后，是長期且不可逆癥狀，主要表現為學習障礙、認知功能障礙、智力減退、 共濟失調以及白質腦病等[5]。根據臨床表現和預后可排除前3次MTX所致的慢性神經毒性。患兒此次使用的化療藥物主要為HD-MTX和三聯(甲氨蝶呤+地塞米松+阿糖胞苷)鞘注。首先地塞米松無神經系統方面不良反應報道。甲氨蝶呤鞘內注射在神經毒性方面最常導致的是無菌性腦膜炎，也有失語癥、局部麻痹等不良反應報道[6]。但癥狀通常在藥物鞘內注射后數小時內出現[7]。阿糖胞苷傳統劑型在腦脊液中半衰期<4 h，且在1～2 d內被完全清除。從不良反應發生時間考慮，可排除三聯鞘注藥物所致。按照國家藥品不良反應監測中心制定的關聯性評價標準[8]，患者此次不良反應的發生與HD-MTX有時間相關性。

關于神經毒性發生率，一項研究[9]納入369例接受HD-MTX靜脈給藥加鞘內給藥治療急性淋巴細胞白血病的兒童，14例(3.8%)發生了亞急性神經毒性。其中癥狀包括癲癇發作、腦卒中樣表現及共濟失調。大多數發作都是短暫的，但1例患者的共濟失調持續了4周。13例患者再次接受HD-MTX或鞘內給予MTX，僅1例患者再次發生嚴重的頭痛和意識模糊。且>10歲年齡組比1～10歲年齡組發生神經毒性危險性更高。發病機制尚不清楚，不過已提出了數種假說，包括同型半胱氨酸毒性、氧化應激和(或)直接的神經損傷[10-11]等。

HD-MTX導致的神經毒性，根據用藥后的臨床表現可分為急性(用藥后幾小時內)、亞急性(用藥后2～14 d，平均時間為6 d)、慢性(用藥后數月甚至數年之后)神經毒性[12]。結合該患兒，使用HD-MTX 7 d后發生神經毒性，根據上述分型應為亞急性神經毒性。亞急性神經毒性表現包括不同程度的頭痛、吞咽困難、截癱、抽搐，情感障礙，甚至出現耐藥癲癇[13-14]。患兒表現為口角歪斜、失語、伴有嘔吐，癥狀較輕。影像學方面，INABA等[15]回顧研究754例接受大劑量靜脈注射和(或)鞘內注射MTX的癌癥患兒的臨床和磁共振成像(包括彌散加權成像)特點，發現腦脊液等其他實驗室檢查和神經影像學檢查結果通常正常。該患兒影像學無改變，與文獻報道一致。

MTX在體內的代謝需要多種代謝酶和轉運體的參與[16]。治療時出現的毒副作用與基因多態性相關性，國內外學者對MTHFR和ABCB1基因位點的多態性研究較多。尤其是MTHFR C677T和MTHFR A1298C基因位點，已經在有些醫療機構[17]作為預測排泄延遲風險和毒性反應的參考。該患兒基因檢測結果MTHFR C677T基因型為CC型，MTHFR A1298C為AC型，提示排泄延遲風險不大，但毒性反應風險高。能明確預測神經毒性的基因型筆者還未見報道。該患兒發生了肝損傷和神經毒性，也與研究結果吻合。

HD-MTX給藥所致的急性和亞急性神經毒性均無標準解救方案。有文獻報道氨茶堿可以緩解MTX所致神經毒性[18-19]，依據可能為氨茶堿是腺苷受體拮抗劑。另一項回顧性研究[20]納入18例亞急性神經毒性患者，結果顯示右美沙芬治療可緩解癥狀。依據為同型半胱氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸受體激動劑，而右美沙芬是N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。也有報道[21]指出，糖皮質激素可有效緩解HD-MTX所致的亞急性神經毒性。亞急性神經毒性一般是可逆的、暫時性的，可自行緩解且不留后遺癥，通常不影響再次使用MTX化療。綜合考慮，該患兒使用地塞米松治療，后好轉。但結局可能與該不良反應的可逆性有關。

該患兒使用HD-MTX化療后出現了急性藥物性肝損傷和亞急性神經毒性，提示對于年幼患兒，即使MTX濃度正常，仍可能出現亞急性神經毒性等發生率較低的不良反應，值得關注。