預防性同側中央區頸淋巴結清掃術對臨床淋巴結陰性甲狀腺微小乳頭狀癌臨床療效的影響

宋洋 彭友 吳岳光 王懿

甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary microcarcinoma of the thyroid，PTMC）是分化型甲狀腺癌的一種，病變的最大直徑為1.0 cm，臨床預后通常較好，但仍是甲狀腺乳頭狀癌整體復發的重要危險因素［1］。臨床上，若術前的影像學檢查和病理檢查確定中央區淋巴轉移（central lymph node metastasis，CLNM）陽性，則在全甲狀腺切除手術中建議行中央區淋巴結清掃術（central neck dissection，CND）。對于臨床淋巴結陰性（clinically nodenegative，cN0）甲狀腺乳頭狀癌進行預防性頸中央區淋巴結清掃術（prophylactic central cervical lymph node dissection，pCND）的利弊目前仍存在爭議。該文旨在探討行甲狀腺腺葉切除治療的cN0 PTMC患者予以同側pCND的腫瘤學意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月至2016年1月在杭州市腫瘤醫院初次診斷為PTMC的患者388例。（1）納入標準：年齡18~70歲；經組織病理學證實為PTMC；B超檢查顯示無臨床陽性淋巴結（cN0期）證據。（2）排除標準：既往有頭頸部放療的病史；合并其他系統器官的腫瘤病變，或混雜其他類型癌變組織。根據美國甲狀腺協會（ATA）的指南建議［2］，所有患者均接受甲狀腺腺葉切除術，最終納入研究216例，通過計算機隨機化程序生成隨機序列并且密封，之后將序列號分配給連續的患者，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各108例。觀察組予以pCND，即pCND（+）組；對照組則未行pCND，即pCND（-）組。手術治療及數據分析中均對患者的分組保密，患者自身對隨機化不知情。發生嚴重不良事件或術中需變更手術方式為全甲狀腺切除手術則視為破盲，相應的病例作為脫落病例。pCND（-）組，預期手術96例，甲狀腺全切術12例，臨床隨訪＜24個月者2例；pCND（+）組，預期手術（甲狀腺腺切除術）95例，甲狀腺全切術13例，臨床隨訪＜24個月者1例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采取全身麻醉，患者取仰臥位，頸部伸展，在胸骨切跡上方兩個手指寬度處行長約5 cm領式切口，皮瓣上提后在中線將帶狀肌肉分開，暴露病變側的甲狀腺，進行包膜外切除術。中央區淋巴結清掃術涉及同側VI淋巴結的切除，包括氣管前和氣管旁區域，上界為甲狀腺下緣，下界為胸骨上切跡，外側為頸動脈鞘膜的內側，內側為氣管前表面，前表背側則為椎前筋膜。

1.3 終點評價 （1）主要研究終點：局部和區域復發；5年無復發生存率。所有患者每3至6個月隨訪一次血清甲狀腺球蛋白（TG）水平、促甲狀腺激素（TSH）水平和超聲檢查。當TG水平升高或全身掃描顯示異常攝取或超聲檢查存在可疑發現時，進行超聲引導下的FNAC針吸細胞學檢查，確認復發性腫瘤的位置和病理結果。局部復發，定義為甲狀腺底部或鄰近中央頸部的復發。區域性復發，定義為完成初步治療后出現同側或對側頸部水平的疾病復發。（2）次要研究終點：術后并發癥和組織病理學結果（腫瘤數量和大小、切除切緣狀態和淋巴轉移的存在與否等）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（）表示，二分變量資料組間比較采用卡方檢驗，連續變量資料組間比較采用Student’st檢驗，使用Kaplan-Meier方法分析生存率。對最初30例受試者通過O’Brian-Fleming消耗函數進行期中分析，功效顯示要測試主要研究終點，至少需要的受試者人數為90例（兩組各45例）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床特征比較 觀察組最初手術時間顯著長于對照組，術后1年、3年、5年的TG水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床特征比較（n=108）

2.2 全甲狀腺切除及并發癥發生情況 觀察組中13例患者的手術范圍自甲狀腺腺葉切除術+pCND改為全甲狀腺切除術，對照組有12例；觀察組是因為腫瘤呈現多灶性，對照組還出現有甲狀腺外延伸至喉返神經的情況。腫瘤侵犯周圍肌肉和神經組織時均需進行中央區淋巴結清掃，兩組分別有4例、5例，組間差異無統計學意義（P=0.42）。6例患者分期進行全甲狀腺切除術，兩組各有3例，觀察組與對照組分別有1、2例患者術后出現復發。兩組患者術后1周均不同程度出現手足抽搐、麻木等低血鈣癥表現，降鈣素水平分別為（3.8±0.5）pg/mL、（3.6±0.6）pg/mL，組間差異有統計學意義（P＞0.05），給予鈣劑及骨化三醇治療，病情均得到有效控制。

2.3 術后隨訪 對照組有2例、觀察組有1例患者的隨訪時間＜24個月，記為失訪。術后并發癥，對照組2例患者出現聲帶麻痹，術后2個月逐漸恢復正常，無患者出現暫時或長期的低鈣血癥。兩組的隨訪時間分別為（70.5±3.3）個月、（73.6±2.4）個月，組間差異無統計學意義（P=0.74）。216例患者中5例復發，對照組2例，觀察組3例。對照組中2例患者術后60個月時出現同側IV區淋巴結區域性復發；觀察組2例同側頸部出現區域性復發，1例為對側頸部，II-IV區。

2.4 生存分析 兩組的5年總復發率、局部無復發率和區域無復發生存率比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見圖1-3。

圖1 pCND（-）與pCND（+）組患者5年腫瘤無復發生存率

圖2 pCND（-）與pCND（+）組患者5年局部無復發生存率

圖3 pCND（-）與pCND（+）組患者5年區域無復發生存率統計

3 討論

既往文獻中分析了cN0甲狀腺乳頭狀癌患者中行全甲狀腺切除術及完全CND或有限CND的并發癥和腫瘤學結局［3］，結果顯示有限CND短期內的低鈣血癥發生率較低，但組間患者的腫瘤學結局無顯著性差異。另有1項研究通過探究cN0 PTMC中雙側pCND的臨床益處，發現雙側pCND并不顯著降低短期局部區域的復發率，同時還會增加長期低鈣血癥的風險［4］。

關于cN0 PTMC中pCND的腫瘤學益處目前仍存在爭議。美國甲狀腺協會（ATA）指南允許采用臨床主動隨訪管理方法，對于低危PTMC患者不建議進行即時手術。SONG等［5］建議，臨床上對不涉及中央淋巴轉移但具有高風險因素的PTMC患者進行pCND，需要進行多中心的長期隨訪研究進一步了解相關風險因素及PTMC中央淋巴結的手術處理。林楊葵等［6］的研究顯示，與CLNM相關的危險因素與先前的薈萃分析相似，頸部復發率約為2.8%。盡管cN0 PTMC中CLNM的發生率很高，但筆者認為相對于特定患者人群pCND的采納必須謹慎選擇，確認其手術并發癥和頸部復發率均較低。該研究將患者隨機分為對照組、觀察組，截至最后1次隨訪，分別出現2例、3例區域性復發，兩組患者的5年無復發生存率基本一致。手術相關并發癥分析中，對照組僅發生2例暫時性聲帶麻痹。基于研究數據，同側pCND的局部復發模式、并發癥發生率與未進行pCND相較未顯示出明顯優勢。而且，觀察組患者的完全甲狀腺切除幾率（13/108）與對照組（12/108）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

觀察組有13例患者更改了治療方案，將手術范圍擴大至整個甲狀腺的切除，對照組有12例更改了治療方案，主要是由于術中冰凍切片病理結果顯示存在多灶性腫瘤、腫瘤延伸至甲狀腺以外至周邊肌肉與神經或淋巴轉移，均為PTC預后不良的影響因素。針對此類患者，通常診療建議是全甲狀腺切除手術加預防性的中央區淋巴結清掃聯合放射性碘治療，以實現對疾病的充分控制。還有，是由于轉移淋巴結包膜外擴散或較高的淋巴結比例而進行分期的完全甲狀腺切除術。

本研究觀察組患者的隱匿性轉移率為50.0%。在分化型甲狀腺癌中，目前已知中央區亞臨床淋巴結病與后期的淋巴結復發風險增加相關，而與生存預后無關，但濾泡癌患者、45歲以上PTC及較大的結節病例除外［7］。值得注意的是，轉移淋巴結的特征如多結節疾病和包膜結節擴散被認為與較高的復發率相關。至于淋巴結比率的臨床影響，先前的研究中顯示PTMC患者中較高的淋巴結比率與局部復發風險增加有關，認為淋巴結比率可作為手術范圍的指導［8］。基于此，本研究部分患者進行了更為廣泛徹底的手術干預，即中央區淋巴結清掃，以降低復發率和改善生存預后。

甲狀腺切除術后血清TG水平通常十分敏感，是殘留甲狀腺癌或腫瘤復發的特異性標志物，不過pCND對術后血清TG水平的影響目前仍存在爭議。一項前瞻性隨機對照研究顯示，全甲狀腺切除術組和全甲狀腺切除術+預防性中央頸清掃術組患者的術后血清TG水平類似［9］。而另一項研究中則顯示，單純的全甲狀腺切除術后血清TG水平顯著更高［10］。還有一項研究指出，定期檢測血清TG水平對預測PTC術后復發的價值有限［11］。本研究對照組患者術后血清TG水平始終比觀察組高約1倍，根據檢查結果的變化趨勢提示術后仍然有必要進行血清TG水平的檢測，若其持續升高則需進一步行影像學檢查。在術后隨訪中，TSH水平呈逐年下降趨勢，尤其是在術后1年，TSH水平遠未達到0.1以下，一方面與優甲樂量不足有關，另一方面主要是受研究對象的基礎疾病影響，緩慢調整TSH控制的目標，以避免亞臨床甲亢相關的心血管及骨質疏松等不良臨床事件的發生。

綜上所述，pCND在cN0 PTMC中的應用對復發率、無復發生存率無顯著積極作用，清掃淋巴結的特征與原發腫瘤可能有助于確定手術范圍，術后的血清TG水平升高需要警惕腫瘤殘留或復發。該研究為一項單中心、小樣本研究，在患者的選擇方面可能存在偏倚，此外術前穿刺可能由于病灶太小無法進行準確診斷，亦可能對結果產生影響，仍需進行多中心大樣本的隨機對照研究，結合長期臨床隨訪和多種標記物檢測來驗證。