甲狀腺病態(tài)綜合征預(yù)測缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險

段婷婷 顏佳 楊銘 牛國忠吳冠會

腦卒中為危害中國居民健康原因的第一位，其中70%左右為缺血性腦卒中［1］。腦卒中相關(guān)性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）是主要的腦卒中后感染類型，據(jù)統(tǒng)計，我國SAP發(fā)病率在11.40%~35.97%之間，SAP增加腦卒中患者的30 d病死率達3倍，同時1年和3年死亡風(fēng)險均上升［2］。甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS）是重癥疾病常見的神經(jīng)內(nèi)分泌改變癥狀之一。甲狀腺病態(tài)綜合征指重癥疾病、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下伴發(fā)的甲狀腺功能改變，主要表現(xiàn)為三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，fT3）水平降低，多不伴有促甲狀腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH）水平顯著改變［3］。ESS可以預(yù)測腦卒中等重癥疾病的不良預(yù)后［4］。甲狀腺激素對免疫系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)功能，腦卒中后甲狀腺激素水平的改變對預(yù)測腦卒中后感染有一定臨床意義。甲狀腺功能異常引起的腦病是神經(jīng)科重要的鑒別診斷疾病之一［5］。本研究分析入院時T3水平與缺血性SAP發(fā)病率的關(guān)系，為利用甲狀腺激素水平變化預(yù)測缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年10月至2019年9月間符合納入標準與排除標準的前瞻性腦梗死隨訪研究。納入標準：①發(fā)病72 h內(nèi)的急性腦梗死患者；②急性腦梗死診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］；③年齡＞18周歲；④入院后已進行甲狀腺功能檢測。排除標準：①既往有甲狀腺慢性病史、服用對甲狀腺素有影響的藥物史的患者；②排除腦梗死急性期、腦部腫瘤、腦炎、腦外傷、重癥多器官功能損傷的患者。本研究按照年齡、性別匹配的方式納入感染與非感染（對照組）患者各172例進行分析。T3水平正常患者264例，ESS患者80例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）入院檢查及臨床評估：收集患者人口學(xué)資料及入院時臨床資料，包括是否有吸煙、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、心房顫動等危險因素病史，并評估患者入院時生命體征、神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS評分）。入院24 h內(nèi)抽空腹靜脈血測定血常規(guī)、生化指標如尿素、肌酐、白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸等。采用放射免疫學(xué)方法測定患者總T3、fT3、總甲狀腺素（T4）、游離甲狀腺素（fT4）、TSH水平，以T3＜1.21 nmol/L或fT3＜2.63 pmol/L為診斷ESS的標準［7］。以 NIHSS ≥ 8 分為病情較重的界限［8-9］。入院72 h內(nèi)行頭顱MRI、MRA、CTA或DSA、頸動脈彩超等檢查結(jié)果確定腦梗死的病因（TOAST）分型。（2）缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎診斷標準：缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎診斷標準參考《腦卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識（2019更新版）》［2］中提出的診斷標準，擬定如下：確診患有腦梗死的患者，至少符合以下標準中其中一項：①年齡≥70歲的老人，無其他明確原因出現(xiàn)意識狀態(tài)改變；②外周血白細胞計數(shù)≥10×109/L或≤4×109/L；③體溫≥38 ℃。并且同時合并以下癥狀中的2個或2個以上：①肺部有啰音或支氣管呼吸音或爆裂音；②新出現(xiàn)或加重的咳嗽或呼吸急促、困難；③氣體交換障礙；④新出現(xiàn)的膿痰，或24 h內(nèi)出現(xiàn)痰液性狀改變或需吸痰次數(shù)增加或呼吸道分泌物增加。此外，影像學(xué)檢查至少存在進展性或新出現(xiàn)的浸潤影、磨玻璃影或?qū)嵶冇叭我庖豁棥?/p>

2 結(jié)果

納入研究的患者平均年齡（74±11.96）歲，65歲以下患者74例（21.51%），65~79歲之間患者149例（43.32%），80歲以上患者121例（35.17%），其中男 180例（52.33%）， 女 164例（47.67%）。T3＜1.21 nmol/l患者74例（21.51%），fT3＜2.63 pmol/L患者 22例（6.40%），兩者均低于正常范圍16例（4.65%）。入院時NIHSS評分≥8分 重癥患者75例（21.80%），感染組47例（13.66%），對照組28例（8.14%），兩組間重癥患者比例存在顯著差異（χ2=6.155，P=0.013）；ESS組13例（3.78%），正常T3組62例（18.02%），兩組間重癥患者比例無明顯差異（χ2=1.885，P=0.170）。心房顫動患者95例，感染組63例（36.6%），對照組32例（18.6%），ESS組心房顫動患者比例高于正常T3組（χ2=13.566，P＜0.001）；ESS組 32例（40.00%），正常T3組63例（23.9%），ESS組心房顫動患者比例高于正常 T3 組（χ2=7.997，P=0.005）。

2.1 感染組與對照組患者的臨床資料比較 感染組伴發(fā)心房顫動或ESS、高洼田飲水試驗評分患者比例明顯高于對照組（P均＜0.001），感染組NIHSS評分明顯高于對照組（P＜0.001）。兩組在年齡、性別、高血壓、2型糖尿病、吸煙史、病程、LDL-C濃度、eGFR水平等方面無明顯差異（P＞0.05）。

表1 感染組與對照組患者的臨床資料比較

2.2 感染組與對照組患者甲狀腺激素水平比較 感染組伴發(fā)ESS患者63例（63.6%），對照組伴發(fā)ESS患者17例（9.9%），兩組間ESS伴發(fā)率存在明顯差異（χ2=33.242，P＜0.001）。感染組患者T3、fT3、TSH水平明顯低于對照組（P＜0.001或P＜0.05），fT4水平明顯高于對照組（P＜0.001）。兩組患者T4水平無明顯差異（P＞0.05）。

表2 感染組與對照組患者甲狀腺激素水平比較［M（P25，P75）］

2.3 ESS組與T3正常組患者甲狀腺激素水平比較 ESS組腦卒中相關(guān)性肺炎患者63例（78.8%），T3正常組腦卒中相關(guān)性肺炎患者109例（41.3%），兩組腦卒中后肺炎發(fā)病率存在明顯差異（χ2=34.465，P＜0.001）。ESS組患者的T3、fT3、T4水平明顯低于T3正常組（P均＜0.001），fT4水平明顯高于T3正常組，TSH水平無明顯差異。

表3 ESS組與T3正常組患者甲狀腺激素水平比較［M（P25，P75）］

2.4 腦卒中相關(guān)性肺炎的獨立危險因素分析 多因素Logistic回歸分析顯示，伴發(fā)心房顫動（OR：2.059，95%CI：1.189~3.566，P=0.010） 或 ESS（OR ：6.012，95%CI：3.097~11.673，P＜0.001）、高洼田飲水實驗評分（OR：5.126，95%CI：1.544~17.017，P＜0.001）是腦卒中相關(guān)性肺炎的獨立危險因素。

表4 多因素Logistic回歸分析腦卒中相關(guān)性肺炎的獨立危險因素

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)甲狀腺病態(tài)綜合征或心房顫動、高洼田飲水實驗評分增加了腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險。NIHSS評分升高對腦卒中相關(guān)性肺炎的獨立預(yù)測作用接近但未達到顯著差異程度。原發(fā)性高血壓、LDL-C、高同型半胱氨酸血癥在校正其他危險因素后未達到獨立預(yù)測腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險水平。心房顫動、吞咽困難作為腦卒中相關(guān)性肺炎的危險因素已被大量研究證實，并列入相關(guān)共識及量表評分內(nèi)容，本研究再次證實了其預(yù)測腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險的價值。

腦卒中后免疫抑制是腦卒中后感染的主要原因，T3作為甲狀腺激素的活性形式對機體免疫功能發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。T3通過濃度依賴的方式調(diào)節(jié)巨噬細胞極化和周圍血白細胞濃度發(fā)揮其抗感染作用［10］。T3還與IL-2共刺激增強周圍血單核細胞IL-2受體α鏈表達發(fā)揮抗感染免疫調(diào)節(jié)作用［11］。T3先后通過Gi/o蛋白、一氧化氮合酶、PI3K、MAPK/ERK等多條復(fù)雜途徑誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞遷移、膜皺褶及吞噬清除凋亡細胞及細胞碎片［12］。T3還通過促進骨髓B淋巴細胞分化增加周圍循環(huán)及脾臟新形成B細胞數(shù)量影響機體免疫功能［13］。甲狀腺病態(tài)綜合征T3水平下降相關(guān)的腦卒中后免疫抑制可能對缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)病具有重要影響。

本課題組之前的研究發(fā)現(xiàn)三碘甲腺原氨酸水平降低可以預(yù)測缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險，但由于樣本量的限制，僅在大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型腦梗死患者中初步驗證了其預(yù)測效果，在包括所有亞型的腦梗死整體中的預(yù)測效果尚待驗證［14］。本研究采用1∶1配對的病例對照研究對患者的年齡、性別進行匹配，確認了甲狀腺病態(tài)綜合征對包括心源性腦卒中在內(nèi)的所有缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎的獨立預(yù)測價值。SUDA等［15］發(fā)現(xiàn)較低的游離三碘甲腺原氨酸水平可以預(yù)測腦卒中后感染，與本研究結(jié)果類似。但其研究僅分析了游離三碘甲腺原氨酸水平與腦卒中后感染的關(guān)系，未明確T3水平與缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎腦卒中后主要感染類型的關(guān)系。本研究使用T3水平而非fT3水平預(yù)測缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎的風(fēng)險，拓展了甲狀腺激素預(yù)測腦卒中并發(fā)癥風(fēng)險的范圍，提高了預(yù)測敏感度和對特定感染預(yù)測的精確度。

雖然單因素分析中感染組NIHSS評分明顯高于對照組，感染組重癥比例也高于對照組，但多因素分析后NIHSS評分在本組人群中與腦卒中相關(guān)性肺炎的相關(guān)性未能達到顯著性差異水平，可能是與本研究中ESS組重癥患者比例較低有關(guān)。本研究中感染組患者伴發(fā)心房顫動比例明顯高于對照組，可能是本研究未能發(fā)現(xiàn)NIHSS評分可以預(yù)測腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險的重要影響因素。吞咽障礙導(dǎo)致的誤吸往往是腦卒中相關(guān)性肺炎的直接原因，而吞咽障礙在NIHSS評分中所占比例較小，NIHSS評分較關(guān)注與腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險增加可能是由于嚴重運動功能缺損或意識水平下降導(dǎo)致的長期臥床墜積性肺炎等間接因素造成，因此與直接反映吞咽功能的洼田飲水實驗評分相比，NIHSS評分對腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險的預(yù)測作用相對較弱，是本研究高洼田飲水實驗評分而非NIHSS評分可以獨立預(yù)測腦卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險的原因。

本研究存在一些局限性。首先，本研究僅1∶1配對選取了年齡、性別匹配的344例發(fā)病三天內(nèi)的腦梗死患者數(shù)據(jù)，由于病例對照研究比例的限制，可能存在匹配過程中的信息缺失和數(shù)據(jù)選擇偏倚情況。其次，本研究與筆者團隊之前的研究類似，仍未能實現(xiàn)腦梗死所有特定明確病因亞型基礎(chǔ)上的預(yù)測效果驗證。再者，本研究中存在少許入院時體溫升高的患者，預(yù)先存在的體溫升高及抗生素的應(yīng)用可能會降低腦卒中相關(guān)性肺炎的檢出率，但由于例數(shù)較少，不影響本研究的主要結(jié)果。盡管存在不足之處，本研究較好控制了部分混雜因素，再次驗證了之前的研究結(jié)果，為缺血性腦卒中相關(guān)性肺炎的預(yù)測提供了新的思路。