依諾肝素鈉預防急性腎損傷并CRRT患者深靜脈血栓的效果

洪智勇 樓小華

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）患者表現為腎功能在短時間內急速下降，出現氮質血癥、電解質紊亂、酸堿失衡的一種臨床綜合征。連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）和中心靜脈留置導管被廣泛應用于臨床重癥監護室AKI的治療中，可改善患者內環境，為腎功能恢復贏得時間［1］。然而，CRRT抗凝劑使用潛在的出血風險與留置導管潛在的深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的矛盾不容忽視，若抗凝不足，則易出現導管相關血栓；若抗凝過度，則加重體內出血風險，甚至危及生命［2］。本研究將探討依諾肝素鈉對AKI并CRRT患者DVT的預防效果及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2020年1月至2021年12月在浙江大學醫學院附屬金華醫院急診重癥監護室的45例行依諾肝素鈉預防深靜脈血栓的AKI并CRRT患者，匹配同期常規深靜脈血栓預防性干預的45例AKI并CRRT患者。入選病例符合2012年《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》的診斷標準［3］。排除合并嚴重肝功能障礙，年齡＜18歲，活化部分凝血酶時間（APTT）≥55，以及入住ICU前或入ICU 24 h內確診VTE的患者。其中觀察組男28例，女17例；患者年齡30~84（63.62±15.19）歲，創傷/手術患者9例，神經系統疾病患者4例，呼吸系統疾病患者10例，心血管疾病患者9例，消化道疾病患者5例，嚴重感染患者6例，其他患者2例，CRRT管路抗凝方式：枸櫞酸抗凝9例，肝素抗凝36例，Caprini VTE評分為5~16（7.98±2.24）分；對照組男33例，女12例；患者年齡為27~85（61.69±15.52）歲，創傷/手術患者10例，神經系統疾病患者4例，呼吸系統疾病患者7例，心血管疾病患者7例，消化道疾病患者7例，嚴重感染患者5例，其他患者4例，CRRT管路抗凝方式：枸櫞酸抗凝12例，肝素抗凝33例，Caprini VTE評分為5~17（7.91±2.46）分。兩組患者的年齡、性別、病情等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 深靜脈血栓的預防 對照組患者給予下肢氣壓治療（intermittent pneumatic compression，IPC），每日 2次，每次2 h。根據病情指導患者適量床上活動，早期坐位床旁活動。觀察組患者在IPC基礎上根據Caprini血栓風險評分判斷血栓風險。參照美國胸科醫師學會靜脈血栓栓塞癥抗栓治療指南第10版［4］（ACCP 10）的出血風險評估，給予依諾肝素鈉注射液（克賽）（批準文號：國藥準字 H20100482）40 mg，每天1次皮下注射預防深靜脈血栓。

1.3 觀察指標 通過動態監測患者腿圍，檢測D-二聚體水平，評估四肢動靜脈B超，比較兩組患者的DVT發生率。統計兩組患者的新發出血率以及3個月生存率，分析依諾肝素鈉預防AKI并CRRT治療患者DVT的效果及安全性。（1）深靜脈血栓的評估：每日評估患者四肢有無腫脹或壓痛，雙側周徑差異是否超過1 cm，并進行D-二聚體檢測輔助診斷。任何一項異常即臨床疑診深靜脈血栓，由長期從事重癥床旁超聲檢查的超聲科醫師使用邁瑞（M7）超聲機的線陣探頭探查下肢血管，管腔內是否有低弱回聲，探頭輕壓靜脈腔是否壓癟，多普勒血流顯像（CDFI）管腔內有無充盈缺損及其范圍。加壓血管超聲確診靜脈血栓的患者，每周復查血管超聲。（2）新發出血情況：比較兩組患者的新發出血例數、部位和處理。（3）患者生存情況：統計患者3個月內的全因死亡率，比較兩組患者的3個月生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件。計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗；Kaplan-Meier法分析患者生存情況。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組DVT發生率比較 觀察組有5例診斷為DVT，發生率為11.11%；對照組有13例診斷為DVT，發生率為28.89%，觀察組的DVT發生率低于對照組患者，差異有統計學意義（χ2=4.444，P=0.035）。見表1。

表1 兩組患者DVT發生率比較［n（%）］

2.2 新發出血率比較 觀察組中有4例出現消化道出血，新發出血發生率為8.89%；對照組中有1例出現消化道出血，新發出血發生率為2.22%，觀察組新發出血的發生率高于對照組患者，但差異無統計學意義（χ2=1.906，P=0.167）。所有消化道出血患者均停止依諾肝素鈉的使用，并行胃腸減壓、輸注血漿等處理，出血均停止。見表2。

表2 兩組患者新發出血率比較［n（%）］

2.3 患者生存分析 觀察組患者3個月內死亡8例，其中3例診斷為DVT；對照組患者3個月內死亡11例，其中7例診斷為DVT。觀察組和對照組3個月生存率分別為 82.22%［95%CI（76.88，87.87）］和 75.56%［95%CI（70.38，84.37）］，χ2=0.60，P=0.438。見圖 1。

圖1 兩組患者生存曲線（Kaplan-Meier法）

3 討論

急性腎損傷是由于各種原因引起的急性腎功能減退，導致嚴重的臨床綜合征。CRRT是腎臟替代治療（RRT）的其中一種，也是目前臨床應用于救治AKI的主要腎臟替代治療方式，可通過連續、緩慢、等滲的清除水分及溶質，更好維持水、電解質和酸堿平衡［5］。深靜脈置管術作為一種血管透析手段，被越來越多應用在CRRT臨床治療中。但是由于深靜脈置管術是一種有創的操作，靜脈內的導管可能會導致局部血管損傷、或伴有置管后血液動力學改變，使得機體產生血栓的可能性增高［6-7］。此外，急性腎損傷患者本身有各種基礎病因，部分病因會導致血液呈高凝狀態［8］。DVT導致患者肢體疼痛、腫脹，血栓從血管壁脫落通過肺循環堵塞肺部血管后PE的發生，嚴重威脅患者的生命安全［9］。因此，有效預防AKI并CRRT治療患者DVT的發生有重要的臨床意義。

AKI并CRRT患者VTE的發生有特殊性，若抗凝不足，則易出現導管相關血栓；若抗凝過度，則加重體內出血風險，甚至危及生命。臨床應用中需要更有針對性的預防方案［10］。VTE的預防方案主要有機械性預防和藥物性預防［11］。臨床指南推薦VTE風險較低的患者盡早下床活動或機械預防；風險中等的患者建議使用藥物預防或機械預防；風險較高的患者建議使用藥物預防聯合機械預防［11-12］。目前應用廣泛的機械性預防包括彈力襪和IPC，但目前的結果提示其有效性有限［13］。同時在內科ICU中有2.2%的患者血栓形成不在下肢，這可能是IPC有效性不及系統藥物抗凝的原因。藥物預防中，肝素和低分子肝素是預防DVT的一線用藥，低分子肝素在ICU患者的DVT預防中更被推薦。低分子肝素為肝素與凝血第X因子結合部位的五糖衍生物，可選擇性的與ATIII結合，使因子Xa失活，從而干擾血液凝固的級聯反應，阻止血栓的形成和血栓的進程。研究顯示，低分子肝素鈉具有抗血栓和改善血流動力學作用，能顯著改善急性腎損傷患者的腎功能［14］。本研究采用Caprni 血栓風險評估進行評分［15］，平均分為7.94分，所有的患者有高危或極高危的血栓風險，有機械預防聯合藥物預防血栓的指征。觀察組患者在給予IPC機械預防血栓基礎上，同時予依諾肝素鈉針每日一次皮下注射預防血栓。在懷疑患者有肢體DVT時進行血管超聲檢查，觀察組5例（11.11%）患者發生DVT，而對照組13例（28.89%）患者發生DVT。由此可見，依諾肝素鈉針可有效預防AKI并CRRT患者DVT的發生。

依諾肝素鈉依賴腎臟排泄，然而，對于腎功能損害患者沒有推薦劑量調整。根據依諾肝素的臨床使用報道，其結果可能挽救或威脅生命，有必要對腎損害患者的適當劑量進行進一步研究。本研究觀察組患者給予每天一次依諾肝素鈉注射液（克賽）40 mg干預期間，有4例（8.89%）患者出現消化道出血；對照組患者有1例（2.22%）出現消化道出血。對所有消化道出血患者均停止依諾肝素鈉使用，并行胃腸減壓和/或輸注血漿等處理，出血均停止。為進一步分析其安全性，統計兩組患者3個月全因死亡率，比較其生存率和生存曲線。觀察組和對照組患者3個月內分別死亡8例和11例，相應的3個月生存率分別為82.22%和75.56%。提示依諾肝素鈉針預防AKI并CRRT患者DVT雖然出血風險稍增加，但對患者的生存率未見明顯影響，相對安全有效。進一步分析死亡患者中DVT的發生率，觀察組8例死亡患者中有3例診斷為DVT，對照組11例死亡患者中有7例診斷為DVT，也進一步證實了DVT的發生與患者的死亡風險增加有關。

綜上所述，依諾肝素鈉預防AKI并CRRT患者DVT較常規干預血栓發生率降低。臨床中因懼怕患者出血的并發癥，不將抗凝治療作為常規干預，對DVT高風險患者應該在密切監測出血風險的基礎上，盡早給予抗凝藥物預防血栓，以減少深靜脈血栓發生。但本研究有一定局限性，樣本量相對較小，DVT的發病率和危險因素的評估，可能會隨著研究樣本數量的增加而有所不同，因此，需期待更多多中心的前瞻性研究，以為臨床AKI并CRRT患者使用依諾肝素鈉預防DVT提供更為可靠的參考數據。