異時性多原發結直腸癌危險因素與治療研究

李佳，魏孝禮，白玉賢

(哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院消化內科一病房，哈爾濱 150081)

據統計，2019年結直腸癌的發病率居我國惡性腫瘤的第3位，病死率居第5位[1]。隨著醫療水平的提高以及腫瘤患者生存期的延長，異時性多原發結直腸癌(metachronous multiple primary colorectal cancer,MCC)的發病率也逐年升高。1977年Moertel[2]首次提出MCC的概念，即在結直腸黏膜上存在的彼此沒有關聯的2個或2個以上原發癌灶且發生時間間隔6個月以上。MCC的發病率因納入和排除標準、入組患者數量、區域醫療水平以及種族等在不同的研究中有所差異。Takahashi等[3]的研究顯示，MCC的發生率為每年2.1%～15.8%，首發癌多位于直腸和乙狀結腸，再發癌多位于右半結腸區域[4]；Lin等[5]的研究表明，右半結腸MCC的生長速度慢于左半結腸和直腸MCC。在結直腸癌發病日趨年輕化的環境下，MCC的發病率可能更高[6]。我國一項針對42例MCC患者臨床病理特征分析顯示，低分化黏液腺癌患者應進行密切隨訪并行結腸鏡檢查[7]。國外一項大樣本研究探討了影響MCC發生的危險因素(性別、年齡、腫瘤部位、遺傳等)，指出年齡對MCC的影響最大，但并未明確指出其他危險因素(如吸煙、飲酒、術前癌胚抗原水平、腫瘤指數、腺瘤息肉、基因變異)對MCC發生發展的影響及其指導治療的意義[8]。現就MCC發生發展過程中的危險因素以及治療現狀予以綜述，以期為MCC的預防和治療提供參考。

1 危險因素

結直腸癌是一種由生活方式、遺傳以及環境等多因素引起的疾病。MCC的發生可能與多種因素有關，充分了解影響MCC發生的危險因素將有助于指導MCC的預防及治療。

1.1不良生活習慣 我國人民對結直腸癌的病因預防意識不足，且不良的生活習慣和繁忙的工作節奏導致的運動相對缺乏也增加了MCC的發生風險。國外的一項研究顯示，70%及以上的結直腸癌可通過改變不良生活習慣和增加體育鍛煉預防[9]，66%的結腸癌和75%的直腸癌可通過健康生活方式避免[10]。不良生活習慣(如飲酒、吸煙、食用腌制食品和高溫烹調食品)可能造成結直腸損傷以及結直腸炎癥，加之內外環境的長期作用可能導致MCC的發生[11]。

1.1.1高脂飲食 Jin和Zhang[12]的研究顯示，炎癥狀態與微生物群落失衡的微環境有利于腫瘤細胞生長。Tanaka等[13]從形態學、生理學和免疫學等方面對高脂飲食小鼠的腸道進行分析發現，高脂飲食小鼠的結腸和小腸縮短、回腸變薄，組織學上表現為免疫細胞減少，由此導致小腸潰瘍的易感性增加，而高脂飲食產生的非酯化脂肪酸增加了結直腸癌的發生風險。Karunanithi等[14]通過動物實驗證實，高脂飲食可增加實驗動物跨膜蛋白的水平，通過信號轉導及級聯反應促進腫瘤發生，并進一步促進結直腸癌細胞生長。在基因、轉錄及代謝水平，高脂飲食均可促進結直腸癌的發生，因此限制高脂飲食可能對預防結直腸癌有一定作用。

1.1.2低膳食纖維飲食 高膳食纖維的攝入可稀釋致癌物，減少結直腸黏膜與糞便中致癌物的接觸，同時縮短糞便通過腸道的時間[15]，是日常飲食中天然存在的防癌成分。高膳食纖維飲食可降低毛螺菌等細菌的豐度，降解的膳食纖維產生的短鏈脂肪酸可抑制致病菌繁殖，維持益生菌代謝，保持菌群穩定[16]。因此，主張高膳食纖維飲食對預防腸癌十分重要。

1.1.3過量攝入肉類與肉類加工品 紅肉在營養學上是指在烹飪前呈現紅色的肉，如豬肉、牛肉、羊肉等，其在熱加工過程中產生的致癌物質為雜環芳香胺以及多環芳烴等N-亞硝基化合物、亞硝胺等。紅肉可通過降低miR-17-92靶基因的轉錄水平，促進結直腸黏膜中致癌miRNA的表達以及細胞增殖[17]。Martínez Góngora等[18]的流行病學調查研究發現，紅肉和加工肉的攝入量與癌癥高發風險呈正相關。我國紅肉烹調加工文化歷史悠久，紅肉中含有大量致癌物質，長時間大量食用可增加腸癌發生風險。

1.1.4吸煙 吸煙的危害眾所周知，研究提示，結直腸癌發病與吸煙年限和總量有一定的劑量-效應關系，且女性風險較高[19-20]。香煙中的主要致癌物質苯并芘可提高活性氧類的水平以及磷脂酶A2的活性，誘導腸癌細胞增殖[21]。煙草中尼古丁可促進腸癌細胞增殖[22]，同時增強腸癌細胞對細胞毒藥物的抗性[23]。另外，吸煙還與微衛星高度不穩定、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1因突變、K-ras基因突變的結直腸癌相關[24]。

1.1.5飲酒 酒精性飲料可增加結直腸癌的發生風險[25]，乙醇在體內的代謝產物乙醛可使DNA發生鏈間交聯，產生較強的致癌作用；乙醇不僅可與膜磷脂發生化學偶聯，導致參與癌細胞增殖、侵襲的β聯蛋白和閉鎖小帶-1相關核酸結合蛋白基因移位，還可誘導細胞色素p4502E1表達，抑制抗氧化劑和細胞保護酶的表達，直接損傷DNA，同時參與炎癥、腫瘤轉移[26]。此外，長期酗酒還可導致體內葉酸缺乏，DNA甲基化異常[26]。

1.1.6排便習慣 現代城市居民由于飲食習慣改變，高蛋白、高脂肪、低膳食纖維的飲食模式以及運動量的減少均導致腸道蠕動減慢，出現慢性便秘。糞便在腸道中停留過久，腸黏膜與糞便中毒性物質接觸時間增加，不利于腸道健康。第77屆美國胃腸病學科學年會上公布的慢性便秘患者和無慢性便秘者良惡性結直腸腫瘤的發病率顯示，慢性便秘患者結直腸癌和良性結直腸腫瘤的患病率顯著高于無慢性便秘者，且該風險隨著慢性便秘嚴重程度的增加而升高[27]。

1.1.7其他 超重與結直腸癌的發病密切相關[28]，增加體力活動可以控制體重、避免肥胖。通過運動干預可提高結直腸癌患者的免疫水平，中小強度運動可維持腸黏膜屏障穩態，抵御病原微生物入侵。我國傳統的體療運動(如太極拳、五禽戲)動作舒緩，適合結直腸癌患者練習[29]。養成良好的生活習慣，不吸煙、不酗酒，積極參加鍛煉，控制體重以及合理膳食等有利于預防結直腸癌的發生，目前大部分群眾已經認識到不良生活習慣的危害，并有意識地減少此類活動的發生。

1.2年齡和性別 一項包含577例MCC患者的研究顯示，在結直腸癌患者中，MCC的發生率隨年齡的增長而增加，在50～<65歲年齡組中，MCC的發生率比值最高，均>6，而在65～90歲年齡組中發生率比值均<2；男性和女性中MCC的發生率比值分別為3.49和3.92，MCC的絕對風險估計范圍為0.8%～22.2%，并與年齡呈負相關；此外，腫瘤在腸內的位置對MCC的發生風險有較大影響，以直腸作為參考，原發性結直腸癌除發生于橫結腸外，其他結腸段的發生率比值均較直腸升高1.5～2.5倍[30]。綜上，MCC的發病風險與年齡、性別、腫瘤位置均有關，但年齡更易導致MCC發生，因而年齡≥50歲的中老年人每年例行體檢，尤其是行消化內鏡檢查可在一定程度上預防首發或再發結直腸癌。Tian等[31]的研究顯示，術前癌胚抗原水平高、腫瘤指數大的原發性結腸癌患者發生MCC的風險高于直腸癌患者。Jayasekara等[11]、Kato等[32]以及Pozza等[33]的研究同樣提示首發結直腸癌后影響MCC發生的危險因素與上述研究吻合。

1.3結直腸癌手術 研究發現，結直腸癌手術后10年近1/4的患者出現了MCC，術后20年近1/2的患者在出現了MCC，術后30年>2/3的患者出現了MCC；臨床病理分期較高或首發為同時性多發結直腸癌的患者MCC發生風險升高，且風險與腫瘤大小或組織學類型無關[31]。選擇行次全結直腸切除術還是全結直腸切除術受原發癌位置限制，盡管與全結直腸切除術相比，次全結直腸切除術后患者的生活質量更高，特別是腸道功能更佳，但如果患者年輕、身體素質好、括約肌功能良好，考慮到患者的生存時間，患MCC的風險較高，因而仍支持全結直腸切除術作為全直腸結腸癌的首選手術方式。一項包含74例MCC的研究顯示，行節段性切除的結直腸癌患者MCC發生率高于接受廣泛手術的患者[34]。結腸切除術后MCC 10年累積風險為16%(95%CI10%～25%)，20年累積風險為41%(95%CI30%～52%)，30年累積風險為62%(95%CI50%～77%)[34]。每多切除10 cm，MCC發生風險降低31%(95%CI12%～46%)；與接受非廣泛切除術(次全結直腸切除術、左右半結腸切除術、乙狀結腸切除術、節段性結腸切除術、息肉切除術等)的患者相比，首次接受更廣泛結直腸切除術(全結直腸切除術、全結腸切除術)的患者MCC的發生風險較低[34]。這一發現提示結直腸癌手術切除的范圍尤為重要。

2 內鏡檢查

內鏡檢查在腸道疾病的診斷、治療中有重要作用，是早期發現和預防MCC的標準工具，但內鏡檢查也存在不足，患者行結腸鏡檢查前腸道內容物排空不徹底可能會導致腸道黏膜顯示不清，因此檢查前要盡量排空腸道內容物。此外，內鏡醫師的技術水平和經驗以及醫療器械的先進程度也會影響內鏡的檢查結果。部分結直腸癌起源于結腸鏡檢查未發現的腫瘤和(或)不完全切除的良性病變[35]，即第2次監視結腸鏡檢查發現的MCC可能是第1次監視結腸鏡檢查時漏檢或不完全切除的腫瘤。理想的結腸癌術后監測時間表能夠及時發現MCC，從而降低結腸癌死亡風險，同時最大限度地減少結腸鏡檢查的潛在危害[21]。Frazzoni等[36]的研究發現，結直腸癌術后3年MCC的發生率顯著降低，對低危患者進行密集監測不必要，可能會增加結腸鏡檢查的相關風險，包括可能發生的創傷、所帶來的經濟負擔和家庭負擔等，盡可能延長低風險患者的監測間隔時間對于減少結腸鏡檢查的過度利用和潛在危害以及降低總的醫療費用非常重要。

3 MCC的分子機制

Dashti等[37]的研究發現，乙醇在結直腸中的高濃度代謝產物乙醛可影響腸上皮細胞中遺傳物質的合成與修復，改變抗氧化物質包括谷胱甘肽的結構和功能，使大腸黏膜非正常增生，同時乙醇還可能通過抑制DNA甲基化與維甲酸代謝刺激癌變。

林奇綜合征(Lynch syndrome，LS)是結直腸常見的常染色體顯性遺傳疾病，LS患者終身發生MCC的風險是一般人群的5～6倍，長期風險高達40%，70歲時發生風險為15%～70%[33]。LS是由錯配修復基因的胚系突變導致，致使DNA復制過程中無法糾正錯誤[38]。MCC是一種與高微衛星不穩定性相關的獨特疾病，而啟動子高甲基化的錯配修復蛋白MutL同源蛋白1(MutL homologous protein 1,MLH1)表達丟失是微衛星不穩定的常見機制。一項針對MCC患者的研究發現，MCC與高微衛星不穩定性狀態相關[38]。特定錯配修復基因中的可能致病性/致病性(likely pathogenic/pathogenic，LP/P)變異與大量實體癌的發生風險顯著增加相關，其中以結直腸癌最為常見[39]。隨著結直腸癌發生風險指數的升高，MCC的發生風險也增加，10年、20年和30年的風險分別為16%、41%和62%[40]，這種風險的累積增加了患者的死亡風險和病死率。Quezada-Diaz等[41]的研究表明，與MLH1或MutS同源蛋白(MutS homologous protein,MSH)2攜帶者相比，攜帶MSH6或減數分裂后分離蛋白2(postmeiotic segregation increased 2,PMS2) LP/P變異的LS患者在結直腸癌分段切除術后發生MCC的可能性更小，支持對具有MSH6或PMS2 LP/P變異的LS患者進行節段性切除和長期結腸鏡檢查。有研究顯示，MLH1和MSH2 LP/P變異代表更強的突變表型，在PMS2 LP/P變異患者中，首發癌和再發癌之間的時間間隔較長[42-44]。Ahadova等[45]的研究證明，LS相關結直腸癌的發生并不遵循單一通路，相關結直腸癌的形成可能途徑為繼發性錯配修復失活導致的非依賴性錯配修復缺陷相關腺瘤形成，但最常見的腫瘤形成是由錯配修復缺陷引起，這既可以導致錯配修復缺陷腺瘤形成，也可以導致完全非息肉性病變發展為浸潤性腫瘤。未來的研究必須評估這些途徑對伴有LS的結直腸癌起到的相對作用，篩查每種腫瘤發生類型的有效性以及發病機制對患者結局和生存的影響。

目前部分關于MCC的風險因素和發生機制的研究缺乏實際數據支持。不同癌灶可能是由相同遺傳或環境因素導致，不同時期的癌灶可能由不同的環境因素或分子物質改變造成并相互獨立發展而來，因此明確不同癌灶之間的異質性，對不同時期發生的腫瘤進行基因、轉錄、翻譯水平分析，選擇最優治療策略(包括選擇最合適的靶向或化療藥物、減輕患者經濟負擔等)，將對患者的遠期生存起到決定性作用。目前關于MCC不同癌灶之間的對比研究較少，未來應進行深入研究，從而為MCC的發生、發展提供預測、監測參數，以期指導藥物靶向治療及化療，改善患者預后。

4 治 療

手術是治療結直腸癌的主要手段。近年來隨著術前新輔助治療、輔助放化療以及靶向治療、免疫治療等內科治療手段的研究應用，結直腸癌的5年生存率已超過50%[46]。在外科治療中，關于MCC的術式選擇尚未達成共識，外科醫師的決策需要根據癌灶的位置、分布、大小、侵犯程度以及術前檢查的充分與否制訂。為了預防結直腸癌演變為MCC，尤其是合并多發腸道息肉和腺瘤者，有學者主張行全結腸切除術治療[47]；對已發現的MCC要行根治術治療，對于同時合并多發息肉及腺瘤的MCC患者，同樣要行全結腸切除術或次全結腸切除術聯合回直腸吻合術治療。研究發現，結直腸癌多節段切除術與結腸次全切除術術后并發癥和異時癌的發生率比較差異無統計學意義[48]，但保留腸段可顯著減少患者術后的排便次數，大大提高患者的生活質量。劉瑩等[49]關于MCC術式的研究指出，術前詳盡的病史資料采集、體格檢查和實驗室檢查是必要的，由于中結腸動脈和左結腸動脈存在一定的解剖變異，術前行血管造影有助于充分了解各段結腸的血液供應和血管變異情況，以避免因解剖變異引起的誤判和損傷。對于術前未行血管造影者，術中應探查保留腸段的血供情況，以避免術后出現相關并發癥。此外，對于MCC還應查閱原手術資料，結合術前及術中探查結果，明確剩余腸段的血液供應情況，以保證手術的安全；避免因盲目的血管結扎離斷而導致術中剩余結腸缺血，而被迫行全結腸和次全結腸切除術，導致術后吻合口發生缺血性狹窄和瘺。目前很多MCC患者重視術后生活質量的提高，而不單單是疾病的治療，因而臨床醫師在選擇術式時也需考慮患者術后的生活質量。

目前尚無證據證實術后輔助治療的作用，但根據已有的臨床經驗及循證醫學證據，給予Ⅱ～Ⅲ期MCC患者適當的輔助治療可降低復發與再發的風險[32]。錯配修復基因變異對于MCC患者，尤其是Ⅱ期MCC患者的輔助治療包括化療[50]、免疫治療[51-52]以及LS的篩查和診斷[53-54]有重要價值。高度微衛星不穩定患者預后良好的分子機制尚未明確，有待進一步研究。在實際臨床工作過程中，因MCC有隨年齡增長而高發的特點，對于年老體弱不耐受聯合化療者，可根據臨床經驗給予氟尿嘧啶類藥物口服，但Mohammadpour等[55]的研究表明，錯配修復基因突變者可能無法從氟尿嘧啶類藥物治療中獲益，因此需要臨床醫師根據經驗選擇用藥。

5 小 結

近年來隨著多原發結直腸癌發生率的升高，MCC的發生率也隨之升高，但目前關于MCC的發病風險、發生機制以及治療等方面的研究仍十分缺乏，還有很多問題需要解決：①MCC發生的關鍵因素及具體、準確的發病機制。②臨床上MCC的誤診率較高，尚缺乏可靠的標準以判斷再發癌、復發癌或轉移癌。③術后準確的復查時間。準確的復查時間會進一步提高再發癌的發現率，從而改善患者的生活質量。盡管存在諸多問題，但隨著對MCC患者的重視、分子生物學等學科的不斷發展以及相關研究的不斷增多，MCC的診斷與治療將取得長足的進步。