腎性繼發性甲狀旁腺功能亢進的手術治療及術后復發的預防

郝麗，趙明，王華杰，魏云巍，王睿

(1.青島大學附屬青島市中心醫院甲狀腺外科，山東 青島 266042； 2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院腫瘤腔鏡外科，哈爾濱 150001)

腎性繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性腎臟病患者在長期高血磷、低血鈣、1，25-二羥維生素D3缺乏的刺激下，甲狀旁腺增生分泌過高的甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)，繼發性引起高鈣、高磷血癥，進而出現骨關節痛、骨骼畸形(甚至退縮人綜合征)、肌無力、皮膚瘙癢、心血管異位鈣化等表現的臨床綜合征[1]；疾病早期，通過充分的血液透析和傳統藥物治療(磷結合劑、活性維生素D及類似物、擬鈣劑等)可很大程度上緩解臨床癥狀[2-3]，但國內往往重視藥物對臨床癥狀的緩解，而錯失了最佳手術治療時機。隨著腎功能惡化，甲狀旁腺組織會由開始的彌漫性增生演變成結節樣增生，最終呈腺瘤樣單克隆惡性增生，此時即發展成藥物難治性SHPT，表現為藥物治療抵抗，加速高轉運性骨病進展，最終導致心血管疾病發病率和病死率增加，因此手術治療非常必要。目前，腎性SHPT的手術方式主要有甲狀旁腺次全切除術(subtotal parathyroidectomy，SPTX)、甲狀旁腺全切除+自體移植術(total parathyroidectomy with autotransplatation，TPTX+AT)、甲狀旁腺全切除術(total parathyroidectomy，TPTX)及超聲引導下介入治療[4]。但手術時機、手術方式的選擇目前國內外仍存在爭議。另外，術前定位不準確、術中額外或異位甲狀旁腺的遺漏以及移植物復發等因素致使術后復發率高達10%～30%[5]。再次手術不僅增加了手術難度，也增加了喉返神經損傷等并發癥，因此提高首次手術成功率至關重要。現就腎性SHPT的手術治療及術后復發的預防予以綜述，以探討腎性SHPT的最佳治療方案。

1 手術時機

慢性腎功能不全時，1，25-二羥維生素D3合成減少，進而使腸道對鈣的吸收減少，低鈣及1，25-二羥維生素D3缺乏作用于鈣敏感受體和維生素D受體[6]，促進甲狀旁腺細胞增生分泌PTH。甲狀旁腺的增生模式一般分為4類：彌漫性增生、彌漫性增生伴早期結節形成、結節性增生和腺瘤樣結節形成[4]。最初甲狀旁腺增生主要表現為彌漫性嗜酸粒細胞的增殖，此時通過血液透析和藥物治療可有效降低PTH水平；然而，當甲狀旁腺細胞進展為單克隆性增生并形成腺瘤樣結節時，腎性SHPT患者因鈣敏感受體和維生素D受體表達減少而產生耐藥，即使腎移植成功后也不能有效降低PTH水平。此外，磷的潴留可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH。研究表明，持續6個月以上PTH>800 pg/ml需行手術治療，且患者患纖維性骨炎和發生心血管不良事件的風險較高[7]。有學者提出，當患者至少有一個腺體直徑超過1 cm時藥物治療往往無效，臨床主要表現為：①無法控制的高血鈣、高血磷；②異位鈣化進展；③嚴重的癥狀；④骨質流失進展；⑤鈣化防御；⑥對促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)抵抗的貧血[7]。當疾病進展為藥物難治性SHPT時，應及時采取手術治療。

2 手術方式

早在20世紀60年代，Stanbury等[8]就報道了采用SPTX治療腎性SHPT的病例。此后，該技術逐漸革新演變，目前腎性SHPT的甲狀旁腺切除(parathyroidectomy，PTX)方式主要有SPTX、TPTX+AT、TPTX。近年來，超聲引導下的介入治療[9-11]也逐漸應用于臨床，因其微創、安全、可重復操作等優點，在國內得到廣泛開展并取得了一定療效。

2.1SPTX SPTX的要點為術中切除至少3枚增大的甲狀旁腺，僅保留最小旁腺中30～60 mg正常腺體。SPTX術式的優勢在于可以避免術后發生永久性甲狀旁腺功能減退和低轉運性骨病，以及長期補充鈣劑及維生素D。研究表明，SPTX術后能迅速降低血鈣，且術前較高水平的PTH也會明顯下降，患者骨關節疼痛、皮膚瘙癢、肌無力等不適癥狀得到明顯緩解[8]。但缺點為術后復發率較高，因為甲狀旁腺的數量和位置變異較大，很難精確控制需保留甲狀旁腺的組織量。據報道，約80%的正常人有4個甲狀旁腺，13%有3個，6%有5個，少數人可達10個以上，且甲狀旁腺可異位于胸腺、甲狀腺、頸血管鞘、縱隔甚至頸部以外[12]。此外，SPTX會破壞甲狀旁腺包膜[13]，一些增生活躍的旁腺細胞會異位播散，且絕大部分患者術后仍需長期血液透析，透析下難以控制的高磷、高鈣血癥會進一步刺激殘存或異位的甲狀旁腺細胞繼續增生、肥大，最終導致術后復發，而再次手術不僅難度增加，且風險亦增加。一項研究觀察到PTX術后PTH水平較高的患者死亡風險亦較高，而SPTX術式的高PTH水平患者居多[14]，這也說明SPTX的不足。但Melck等[15]認為，與TPTX+AT相比，SPTX術后復發率更低，手術時間更短，術后恢復更快，因此目前國內外仍有醫師使用該術式。

2.2TPTX+AT TPTX+AT最早由Wells等[16]提出，該術式旨在避免術后永久性甲狀旁腺功能減退和無動力性骨病，亦可在移植物依賴性復發時，更簡單、快捷地將移植物切除。TPTX+AT的要點為將所有甲狀旁腺以及所有可能的異位旁腺全部切除，僅留取少量較為正常的甲狀旁腺組織，將其切成勻漿狀種植于胸鎖乳突肌、前臂肱橈肌或者胸腹壁的皮下組織。其缺點為存在術后復發、移植失敗、移植部位感染等風險。術后復發的原因之一為很難將所有甲狀旁腺全部切除，存在異位旁腺遺漏的可能。近年有學者提出，可在實施TPTX+AT的同時將胸腺舌葉[17]一并切除，因為甲狀旁腺和胸腺組織學來源相同，異位的旁腺可能殘存在于胸腺舌葉[18]。術后復發的另一原因為移植物依賴性復發，Tominaga等[19]對經TPTX+AT治療的2 660例患者進行統計學分析發現，移植物復發率約為9.3%。為避免移植物依賴性復發，應以經典的Wells′法選擇病理證實為彌漫性增生的旁腺組織用于移植[20]。移植旁腺的位置一般選擇前臂肱橈肌，而非頸部胸鎖乳突肌或其他部位，因為當移植物一旦復發需行手術再次切除時，從前臂切除甲狀旁腺組織較從頸部或其他部位切除更容易、更安全，且可以通過測量雙上臂PTH值來判定移植的旁腺是否存活[21]。移植旁腺的功能可以通過測量移植側肘前靜脈PTH與非移植側肘前靜脈PTH的比值來評估，若比值在術后2～3周>1.5，表明移植的旁腺存活，而不需要低溫保存旁腺再次移植。

2.3TPTX 為了完全抑制PTH分泌及避免術后復發，最早于1967年開始施行沒有旁腺移植的TPTX。SPTX、TPTX+AT、TPTX 3種術式均能安全、有效地降低血鈣和高PHT水平，并能明顯改善患者癥狀。但有研究表明，SPTX的術后復發率較高，且術后復發需再次頸部探查，有較高的病死率[14]。一項隨機對照試驗表明，與TPTX+AT相比，TPTX的術后復發率和再手術率更低[22]。雖然TPTX在很大程度上降低了術后復發率，但其術后可能發生永久性甲狀旁腺功能減退和無動力性骨病，需長期補充鈣劑和骨化三醇。然而，由于術中存在不可避免的甲狀旁腺包膜破壞、異位甲狀旁腺遺漏等因素，在長期的血液透析環境下殘存的甲狀旁腺組織或細胞會繼續分泌少量PTH，一定程度上減輕了患者長期對鈣劑和骨化三醇的依賴，因此仍有較多學者支持TPTX。對于重癥腎性SHPT患者，特別是不接受腎移植的血液透析者，國內外學者主張選擇TPTX，因為此時甲狀旁腺病理往往表現為結節樣或腺瘤樣單克隆性增生，若此類旁腺組織被移植很容易引起術后復發。目前，國內對于TPTX主要集中于短期研究，缺乏長期數據支持。一項前瞻性多中心對照試驗比較了TPTX和TPTX+AT的差異，認為與TPTX+AT相比，TPTX在降低術后復發率上更有優勢，患者可能更能受益[23]。

2.4介入治療 目前，改善全球腎臟病預后組織推薦對藥物治療無效的嚴重腎性SHPT患者行PTX[24]，對于部分不宜通過外科手術切除者，許多國內外專家開展了超聲引導下熱消融技術來治療腎性SHPT，并取得了良好的臨床療效。其原理為利用微波或射頻使組織中的極性水分子高頻振蕩或組織內帶電荷的離子高速運動產生熱量，使甲狀旁腺組織發生凝固性壞死，失去分泌PTH的功能，效果類似于SPTX。熱消融技術的缺點為對術者操作要求較高，一旦操作不慎容易引起喉返神經損傷等并發癥，且復發率較高。因此，熱消融更加適用于高齡、晚期重癥腎性SHPT或PTX術后復發而又不能耐受手術切除者[9-11]，因其靶向性強、創傷小、重復性操作強，故在此類患者治療上具有明顯優勢。但術中應注意監測PTH值，參照Seehofer等[25]術中PTH標準，決定手術是否成功及是否繼續消融。消融初步完成后15 min測量血清PTH水平，若PTH15(術后15 min血清PTH水平)≤150 pg/ml，表明手術成功，可結束消融治療；否則，應進一步對剩余的第4枚甲狀旁腺進行補充消融甚至全部消融，直至PTH15達標。同時，在消融的過程中應注意間斷性與患者溝通交流，觀察患者發聲情況，若術中出現聲音嘶啞應立即停止消融，進行充分注水隔離，待聲音嘶啞好轉或消失后再行消融治療。

3 術后復發及預防

成功的PTX可以明顯改善患者骨關節痛、肌無力和皮膚瘙癢等癥狀，顯著降低心血管事件發生率，然而由于術中額外的甲狀旁腺遺漏、甲狀旁腺異位、術前定位不準確、移植物增生、術后不適當藥物治療、長期血液透析等因素，術后復發率較高，增加了手術難度與手術風險。因此，如何提高首次手術成功率成為臨床難點。結合目前國內外研究進展，通過術前影像學檢查、包含胸腺的擴大切除術、精準的旁腺組織移植可有效降低SHPT的復發率。

3.1術前影像學檢查 雖然甲狀腺彩色多普勒超聲、頸部CT和磁共振成像檢查可發現增大的甲狀旁腺，但均存在一定的局限性，如彩色多普勒超聲很難發現異位的甲狀旁腺，CT、磁共振成像不能發現所有增生和功能亢進的旁腺。早期研究發現，單示蹤劑核素平面顯像技術發現增生甲狀旁腺的靈敏度僅為40%～50%[26]。近年來，99Tcm-甲氧基異丁基異腈雙時相平面顯像技術、99Tcm-甲氧基異丁基異腈單光子發射計算機斷層顯像/CT[27]同機融合顯像技術被越來越多地運用于臨床，一定程度上提高了甲狀旁腺增生的診斷率。為進一步提高診斷靈敏度，有學者提出了雙標記核素示蹤減影技術[28]，即檢查前給予患者兩種示蹤劑，一種單獨被甲狀腺攝取，另一種同時被甲狀腺和甲狀旁腺攝取，這樣可獲得兩種腺體的圖像，對甲狀腺影像減影后即可獲得特定的甲狀旁腺的影像圖。此外，通過99Tcm-甲氧基異丁基異腈閃爍掃描技術，術中可精確識別異位、額外和移植復發的甲狀旁腺，實現了核素引導下的精準切除，在提高手術成功率的同時降低了術后復發率。

3.2包含胸腺的擴大切除術 正常人的甲狀旁腺為4個，但存在個體差異。此外，甲狀旁腺可能異位出現在頸部甚至頸部以外的組織，其中以胸腺為主[29]。胚胎期甲狀旁腺和胸腺源自同一咽囊，享有共同的甲狀旁腺胸腺原基，胸腺內異位的甲狀旁腺組織是PTH分泌的輔助來源。而Gcm2(glial cells missing transcription factor 2)基因突變[30]可能參與異位甲狀旁腺的增生和瘤變，正常的Gcm2基因可在甲狀旁腺細胞內編碼一種轉錄因子，對甲狀旁腺細胞的發育、增殖至關重要，當Gcm2發生某種功能性突變時，可造成旁腺細胞過度增殖分泌PTH。因此，為了降低術后復發率，有學者提出，在切除所有原位甲狀旁腺后，應按照上縱隔及中央區清掃理念仔細探查胸腺、氣管食管溝、頸動脈鞘和上縱隔等位置，原則上切除胸腺舌葉，并證實包含胸腺舌葉在內的甲狀旁腺探查切除術更有助于改善患者術后癥狀，術后復發率也明顯低于未行胸腺舌葉切除者[17]。還有學者主張切除全部胸腺腺體[31]。

3.3精準甲狀旁腺移植 目前一致認為，避免將結節狀或腺瘤樣增生的甲狀旁腺進行移植可有效降低移植物依賴性復發率。但Schneider等[32]對TPTX+AT術后患者隨訪57.6個月發現，術后復發率為5.4%，其中81.5%是由移植的甲狀旁腺增生引起。所以仔細選擇旁腺組織移植非常重要，然而術中肉眼觀察比較困難，有學者提出臨床應用立體放大鏡[33]。在放大鏡作用下，切除的旁腺可分1型(彌漫性增大)和2型(結節性增大)腺體，1、2型腺體又可繼續區分成：a區(包含可見的間質脂肪細胞)、b區(包含脂肪細胞)和c區(局限性結節)。其中，b區和c區細胞有較高有絲分裂指數，增殖潛能高，極易發生移植物依賴性復發，因此通過立體放大鏡，應選擇“功能相對正常”的a區旁腺組織進行移植，既可以有效發揮旁腺的正常功能又可避免術后復發[34]。此外，移植旁腺的量對避免術后復發也至關重要，有學者認為，將40～60 mg的甲狀旁腺組織進行移植能有效降低術后復發率[35]。

3.4術中運用PTH測定技術 由于PTH半衰期極短(3～5 min)，術中監測全段PTH技術[36]成為甲狀旁腺術中有效的輔助手段，可幫助術者評判手術效果并制訂下一步治療決策。結合術中PTH15或PTH15/PTH0(術前血清PTH水平)，可判定手術治療是否成功，并決定是否終止手術，若PTH15≤150 pg/ml或PTH15/PTH0≤30%表明手術成功，否則需進一步切除殘留的甲狀旁腺組織，或進一步探查異位或遺漏的甲狀旁腺組織，直至達到標準水平。此項技術的臨床應用不僅一定程度上降低了術后持續性甲狀旁腺功能亢進的風險，也降低了術后復發風險。

4 小 結

隨著慢性腎臟病病情進展，當出現藥物難治性SHPT時，應盡早行手術治療。目前，國內外學者對腎性SHPT的最佳手術方式尚未達成共識，具體手術方式應根據患者病史、病情進展、年齡和是否腎移植等情況進行選擇。對于腎移植可能性大、年輕的患者，可考慮行SPTX或TPTX+AT；對于骨骼嚴重畸形的腎性SHPT患者建議選擇TPTX。由于PTX術后引起的短暫性甲狀腺功能減退可能損害移植腎功能，患者應在腎臟移植前接受PTX。對于病情嚴重且不能耐受手術治療者，可選擇超聲引導下介入治療。為了降低術后復發率，提高患者生活質量，臨床上應做到術前影像學檢查充分定位、足夠的手術范圍、精準的甲狀腺旁腺組織移植以及術中應用PTH測定技術。當腎性SHPT藥物治療無效時，應及時采取個體化手術治療方案。因此，為制訂更精準的治療方案仍需進一步的大樣本病例分析及長期追蹤報道。