益生菌在抗生素暴露下早產兒中的應用進展

李莉，呂勤

近年來新生兒學科不斷發展，早產兒的救治成功率也逐年提高，其中包括大量的極低出生體質量兒（VLBWI）及超低出生體質量兒（ELBWI）。但同時早產相關并發癥的發病率顯著升高，新生兒科醫師面臨著更為艱巨的挑戰。多數早產兒從出生便需在新生兒重癥監護室（NICU）接受治療，其中高達89%的早產兒在生后都需經驗性接受抗生素治療，而抗生素的使用可能會造成腸道菌群紊亂，引起腸道屏障受損、免疫功能異常，從而誘發晚發性敗血癥、壞死性小腸結腸炎（NEC）等嚴重早產兒相關并發癥。益生菌在早產兒腸道內的定植則被認為可以改善腸道菌群的紊亂，從而減少抗生素對腸道菌群造成的不利影響。本文就益生菌在抗生素暴露下早產兒腸道定植應用中的最新進展作一綜述。

1 抗生素暴露下早產兒腸道菌群定植情況

1.1 早產兒腸道菌群定植特點 新生兒最初的腸道大多處于兼性厭氧環境，由于各類生命活動使腸道菌群種類定植發生改變，逐漸形成專性厭氧菌主導的環境，其中早產因素對腸道菌群的影響最大。由于一系列產前并發癥，如產前出血、胎兒窘迫、胎兒宮內生長異常及妊娠高血壓等，盡早進行剖宮產能及時挽救大部分新生兒的生命，因此全世界剖宮產的早產兒比例遠高于足月兒，且大部分早產兒出生后需在NICU 接受長時間的住院治療，因此早產兒腸道的菌群與母親皮膚、病房環境、醫務人員身上的微生物相關。早期早產兒腸道菌群以葡萄球菌和乳酸菌為主，隨著接受各類影響腸道菌群定植的藥物以及不同的喂養方式等因素的影響，逐漸被腸球菌、腸桿菌所替代，且早產兒腸道菌群多樣性較低，條件致病菌如大腸桿菌、克雷伯桿菌、鏈球菌等數量增多，同時缺乏類似于雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌成分，可能存在更高的誘發晚發性敗血癥及NEC 的風險。

1.2 抗生素暴露對早產兒腸道菌群定植的影響 目前研究發現，接受抗生素治療的早產兒腸道菌群的多樣性低于未使用抗生素的早產兒，同時會推遲各類益生菌在腸道的定植時間，導致條件致病菌數量增多，從而更容易出現腸道菌群紊亂的情況，且使用抗生素的時間長短也會進一步影響腸道菌群的多樣性。Zwittink、Zou 等研究分別顯示未接受抗生素治療的早產兒與接受抗生素治療的早產兒相比，雙歧桿菌、乳酸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌和類桿菌的豐度更高；Gibson 等評估了不同類型的抗生素如美羅培南、頭孢噻肟、替卡西林克拉維酸及萬古霉素等對早產兒腸道菌群定植的影響，發現其中葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌及大腸桿菌的數量增加；Zhu 等對使用青霉素類抗生素的早產兒進行腸道菌群的分析，發現擬桿菌屬、乳桿菌屬及梭狀芽孢桿菌屬的數量呈下降的趨勢；王俊平等比較了不同療程廣譜抗生素使用下早產兒腸道菌群的改變，發現長期應用廣譜抗生素導致早產兒腸道定植更多的兼性厭氧菌，腸道菌群多樣性下降，而專性厭氧菌的定植有所推遲。抗生素的使用也可能會導致腸道耐藥菌的增長，Yassour 等發現在抗生素使用后早產兒腸道菌群檢測出的耐藥基因豐度增加，而含有這些耐藥基因的細菌數量同樣增加，這些耐藥菌多為條件致病菌，如糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌及肺炎克雷伯桿菌等，這些耐藥菌不僅僅引起腸道菌群紊亂，還會影響抗生素的療效，甚至與早產兒晚發性敗血癥的發生有關。雖然停止使用抗生素后，許多早產兒腸道菌群多樣性會逐漸恢復，但雙歧桿菌等益生菌的定植仍較缺乏，且恢復會延遲。多數抗生素暴露下早產兒的腸道菌群在出生后2 ～3年內趨于穩定，腸道菌群多樣性及各類細菌數量與未使用抗生素的早產兒幾乎相似，但因抗生素使用而產生的耐藥基因或多重耐藥菌可能仍將持續存在較長一段時間。

2 益生菌在抗生素暴露下早產兒中的臨床應用

2.1 益生菌對早產兒腸道菌群的調節作用 益生菌在臨床上的應用日益廣泛，研究顯示益生菌具有增強腸壁屏障功能、平衡腸道微生態環境，通過黏附于腸黏膜表面阻止病原菌侵害腸壁，加強食物蛋白質和酶的代謝，提高腸黏膜上皮功能、降低腸壁通透性等功能。一項觀察性研究顯示益生菌的補充增加了雙歧桿菌、乳桿菌等定植的數量，也有助于減少大腸桿菌、腸球菌和克雷伯桿菌等機會致病菌的數量。而上述機會致病菌常帶有耐藥基因。增加益生菌在腸道內的定植也可以減少腸道菌群對抗生素的耐藥性。Hui、Claud 等研究也分別顯示補充益生菌可降低NEC 的發病率。

2.2 益生菌在抗生素暴露下早產兒腸道中的作用

益生菌在抗生素暴露下早產兒中的應用得到了許多研究的支持，研究表明在抗生素干預期間或干預后攝入益生菌，可以減輕抗生素對腸道菌群的一些負面影響。Dieleman 等首次報道了在大鼠實驗中，鼠李糖乳桿菌與抗生素具有協同作用，可預防大鼠結腸炎復發。其他的動物試驗顯示，使用廣譜抗生素的小鼠腸道菌群多樣性明顯降低，在停用抗生素后給予益生菌并沒有顯著恢復腸道菌群的多樣性，但極大改變了腸道細菌種類的分布，益生菌并沒有在小鼠腸道中持續定植，而是促進了更多厚壁菌門和腸桿菌的定植，大腸桿菌及志賀菌恢復定植的進程卻有所減緩。成人研究表明，成人在抗生素治療期間和治療結束后補充益生菌制劑能降低抗生素相關性腹瀉及腸道炎癥復發的風險。Korpela 在一項雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗中發現抗生素對新生兒腸道菌群的組成和功能均產生了顯著的影響，會導致雙歧桿菌豐度降低，但在補充益生菌組的新生兒中，益生菌完全消除或減少了抗生素使用后對腸道菌群的不利影響。Carole 等對VLBWI 進行了隨機對照試驗，其中大部分接受過至少一個療程的抗生素治療，在對其補充含有雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌的益生菌制劑后，改善了VLBWI的胃腸道耐受性，縮短了完全達到全腸內喂養的時間，但該研究也提到了對于抗生素暴露的ELBWI，益生菌制劑的補充并沒有明顯改善其胃腸道的耐受性，這可能與ELBWI 接受更多療程的抗生素、反復暫停的腸內喂養及合并更多的早產兒相關并發癥相關，還需更進一步的研究去尋求其中確切的原因。因此，對抗生素暴露下的早產兒使用益生菌可以在很大程度上促進抗生素使用后腸道菌群的恢復，增加益生菌在其腸道內的定植，減少條件致病菌定植的數量，從而降低腸道菌群對抗生素的耐藥性。

3 益生菌在抗生素暴露下早產兒中使用的相關問題

3.1 益生菌制劑的安全性 大多數早產兒免疫功能低下，缺乏抵抗感染的能力，尤其對抗生素暴露下的早產兒來說，益生菌制劑的使用雖然可減少抗生素對腸道菌群定植的不利影響，但益生菌制劑的安全性國內外的研究并無法得到統一，益生菌仍有非常小的概率成為致病菌。Bertelli 記錄了2例接受益生菌制劑治療的抗生素暴露早產兒出現長雙歧桿菌亞種的菌血癥，通過基因學證實了該菌種來自所服用的益生菌制劑。Zbinden 等也報道了3例VLBWI 在使用含長雙歧桿菌的益生菌制劑治療后，從其中2例無癥狀患兒的血培養中分離出長雙歧桿菌，但未予針對性抗感染治療，考慮短暫性菌血癥，而其中1例出現NEC，但血培養中也同樣分離出長雙歧桿菌，所以這類無癥狀的短暫的益生菌菌血癥通常容易被遺漏。Ohishi 等也報道了在1例臍膨出患兒術后第2天給予抗生素及含短雙歧桿菌益生菌制劑治療，術后感染相關指標升高，復查血培養分離出了與服用益生菌中相同的短雙歧桿菌。同時部分益生菌還對抗生素產生耐藥性，如干酪乳桿菌被認為對萬古霉素天然耐藥，雙歧桿菌對氨基糖苷類、環絲氨酸、萘啶酸均有耐藥性。目前這些耐藥基因多位于特定染色體上，不易轉移到其他菌屬中，但仍不能排除基因轉移的可能性。因此，對免疫系統不成熟的早產兒或需要進行胃腸道手術治療的新生兒，仍需謹慎評估益生菌的使用。

3.2 益生菌在腸道的定植效力 除了益生菌制劑在抗生素暴露下早產兒中使用的安全問題，益生菌在抗生素使用過程中的定植效力問題也值得關注。Zmora 等在成人志愿者上發現，外源性補充益生菌個體差異顯著，益生菌并不能全部在腸道內有效定植，很多人的消化道會抑制益生菌在其胃腸道內的正常定植，這可能與通過競爭性排斥相關物種和位點特異性免疫反應相關。Suez、Zmora 等還在抗生素暴露的健康成人中發現，益生菌的使用可顯著延遲原腸道微生物恢復到穩態的進程，抗生素后使用益生菌對腸道潛在的益處可能會被受損的腸道黏膜恢復減緩所抵消，益生菌的定植在一定程度上可能會抑制宿主正常菌群及基因表達特性回歸正常狀態。但目前對抗生素暴露下早產兒相關的研究仍缺乏相關報道。影響新生兒胃腸道菌群穩態的形成因素有很多，包括分娩方式、喂養方式、用藥及生后環境等，當這些因素與抗生素因素雜糅在一起時，是否會分別影響益生菌在腸道的定植效力還有待于進一步研究。

4 總結

早產兒腸道菌群的定植受抗生素暴露后影響較大，因此正確評估每個早產兒的病情以減少不必要的抗生素療程應作為穩定早產兒腸道菌群結構的首選措施。早產兒免疫力低下，大多無法避免感染仍需使用抗生素，那么采用益生菌制劑改善腸道菌群的恢復及穩定確實可以在一定程度上降低早產兒在抗生素暴露后所可能發生的各類并發癥風險，促進新生兒尤其是早產兒建立穩態的腸道微生態系統。然而，由于新生兒腸道菌群的建立非常復雜，且早產兒的個體差異導致影響益生菌在腸道的定植因素眾多，如何使益生菌制劑在早產兒抗生素暴露下腸道內的定植達到理想化仍需要未來進一步的研究。此外也應關注早產兒使用益生菌所帶來的各種安全問題，如這些問題能有效解決，將有望為臨床個體化補充益生菌制劑提供更多的理論依據和實踐經驗，也有助于減少早產兒相關并發癥的發生，提高早產兒尤其是VLBWI、ELBWI 的救治成功率。(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)