感染性心內膜炎致顱內感染及蜂窩組織炎1 例抗感染用藥監護及分析

周安琴，張登亮

1.西南醫科大學附屬中醫醫院，四川 瀘州 646000；2.瀘州市人民醫院，四川 瀘州 646000

感染性心內膜炎（infective endocarditis，IE）是指由細菌、真菌和其他微生物直接感染而產生的心臟瓣膜或心室壁內膜炎癥。近年來，IE 的發病率呈上升趨勢，已成為一種常見的心血管疾病。其臨床表現復雜多樣，最常見表現是發熱，多伴食欲減退和消瘦等；贅生物脫落形成菌栓隨血液游走可導致其他病變，如急性腦梗死及顱內感染。IE 的抗感染治療方案復雜、療程長。本文對一例感染性心內膜炎致顱內感染及左足蜂窩組織炎患者的抗感染方案進行用藥監護及分析，展現臨床藥師在臨床工作中的價值和意義。

1 臨床資料

1.1 病史摘要

男，31 歲，體質量60 kg，因“發熱1 月余”于2021 年7 月14 日入院。1 月前患者自覺發熱，多在夜間發生，患者未予以重視，10 d 前出現活動耐量下降，走平路100 m 即感喘累，無胸悶、胸痛、心悸、雙下肢水腫、夜間陣發性呼吸困難等不適。3 d 前患者突發右側肢體無力，2 d 前患者發熱，伴劇烈頭痛，難以忍受，無惡心、嘔吐、視物模糊、視物旋轉等不適，于當地醫院就診。院外曾予以頭孢曲松抗感染（2 g，ivgtt，qd），甘露醇降顱內壓等治療，患者癥狀無好轉，遂至西南醫科大學附屬中醫醫院急診，考慮瓣膜贅生物脫落致腦梗死可能，收入心血管內科。否認手術外傷史、牙科操作史、吸毒史、食物藥物過敏史。

入院查體。T：38.4 ℃；P：104 次/min；R：23次/min；BP：128/56 mm Hg。精神可，對答切題，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。心律齊，心界向左擴大，主動脈瓣區可聞及舒張期3/6 雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫。左足背稍紅腫，皮溫高。頸阻（+），左側肌力V 級，右側肌力Ⅳ級，右側肢體感覺減退，右側病理征（+）。心肌標志物：D-二聚體854 ng/mL，肌酸激酶同工酶（CK-MB）＜2.0 ng/mL，肌紅蛋白（MYO）25 ng/mL，肌鈣蛋白I（TNI）0.11 ng/mL，N末端前體B 型腦利鈉肽（NT-proBNP）1 070 pg/mL。血常規：白細胞計數（WBC）11.32×109/L，中性粒細胞百分比（N%）0.86；肝功能：谷丙轉氨酶（ALT）11 U/L，谷草轉氨酶（AST）12 U/L；腎功能：肌酐59 μmol/L；C 反應蛋白（CRP）66.3 mg/L；降鈣素原（PCT）0.14 ng/mL。心臟彩超：主動脈瓣贅生物形成（16.7 mm×10.7 mm）伴重度關閉不全；左室增大。頭顱磁共振：左側丘腦區、海馬及左側腦室顳枕角旁異常信號，考慮急性腦梗死可能大。心臟彩超：（1）主動脈瓣瓣膜病變，考慮無冠瓣瓣體脫垂、贅生物形成，主動脈瓣中-重度反流；（2）考慮心肌致密化不全；（3）左室增大；（4）左室舒張功能減退。病程中最高體溫為39 ℃；血培養：血鏈球菌，對萬古霉素、利奈唑胺、頭孢噻肟敏感，青霉素中介。

入院診斷：感染性心內膜炎，急性腦梗死。

1.2 治療過程及藥學監護

入院（2021 年7 月14 日）立即抽雙瓶雙套血培養，后經驗性給予萬古霉素1 g，ivgtt，q12h+頭孢曲松4 g，ivgtt，qd 抗感染；甘露醇25 g，ivgtt，q8h 減輕腦水腫；呋塞米20 mg，po，qd 利尿等治療。

7 月15 日請藥學部會診，臨床藥師認為頭部及腳部病變不排除菌栓所致，建議繼續當前治療方案，并行萬古霉素血藥濃度監測，建議谷濃度控制在15～20 μg/mL。若3 d 后患者體溫及感染指標未改善，建議加用慶大霉素。同時特別交代萬古霉素注意事項：（1）控制藥液濃度：稀釋至濃度不高于5 mg/mL的輸液供靜脈滴注；（2）控制滴注速度：最大輸注速度不超過10 mg/min，滴注時間不低于1 h［1］；（3）告知患者及家屬在用藥過程中若出現皮膚潮紅或瘙癢需立即報告醫生或藥師。此外，腎毒性是萬古霉素最主要的不良反應，聯用利尿劑是使用萬古霉素患者發生急性腎損傷的獨立危險因素［2］，該患者同時在使用呋塞米，因此應密切關注患者腎功能情況。

7 月17 日患者體溫37.1 ℃，頭痛、左足背紅腫發熱較前稍好轉，復查血常規：WBC 10.24×109/L，N% 0.85；CRP 64.7 mg/L；PCT 0.12 ng/mL；肌酐75 μmol/L。胸外科評估手術意見：患者有手術指征，但目前處于腦梗急性期，不宜行體外循環手術，建議繼續抗感染治療。

7 月19 日患者再次發熱（37.9 ℃），血培養結果為陰性，胸片示肺部未見異常。7 月21 日患者仍發熱，最高38.4℃，頭痛較前加重，患者右手指末端腫脹伴皮溫升高。

7 月22 日停用頭孢曲松，加用阿米卡星800 mg，ivgtt，qd。行腰椎穿刺，腦脊液清亮，顱內壓正常。腦脊液生化：氯121 mmol/L，葡萄糖1.9 mmol/L，腦脊液蛋白2.32 g/L；腦脊液常規：無色、透明，蛋白（潘氏）陽性1+，細胞總數238×106/L，有核細胞158×109/L，多核細胞占0.21，單核細胞占0.79；腦脊液巨細胞病毒及單純皰疹病毒DNA 定量陰性。當日萬古霉素血藥濃度6.7 mg/L。臨床藥師認為患者頭痛原因不排除菌栓脫落導致顱內感染可能，目前萬古霉素血藥濃度偏低，建議將萬古霉素劑量調整為1 g，q8h，并繼續使用頭孢曲松。

7 月23 日患者訴頭痛無緩解，腦脊液培養未查見隱球菌、抗酸桿菌，頭顱MRI：左側丘腦、腦干、海馬、顳枕葉及左側環池異常信號，考慮炎性病變并膿腫形成可能。

7 月24 日停用阿米卡星，重新加用頭孢曲松4 g，ivgtt，qd，并將萬古霉素加量至1 g，ivgtt，q8h，停用甘露醇。復查肌酐69 μmol/L。之后患者未再發熱，頭痛逐漸減輕。

7 月30 日患者訴輕微頭暈，右側肢體、面目仍感麻木，左足及右手指末端紅腫減輕，皮溫不高。復查心臟彩超提示主動脈瓣贅生物較前稍減?。?4.1 mm×9.3 mm）。

8 月2 日復查萬古霉素血藥濃度16.32 mg/L。8 月3 日患者再次訴左側頭顱顳部疼痛，體溫36.3 ℃，復查頭顱CT：左側基底節區、丘腦、左側大腦腳、腦干、左側海馬、左側顳枕葉及左側小腦半球低密度影，較7 月21 日范圍增大。請神經內科會診后考慮為感染性病變導致的水腫范圍增大，而非梗死病灶擴大，重新加用甘露醇25 g，ivgtt，q8h 減輕腦水腫。

8 月4 日復查感染指標：WBC 6.19×109/L，N% 0.65；CRP 9.26 mg/L；PCT 0.12 ng/mL；肌酐71 μmol/L，復查雙瓶雙套血培養。

8 月5 日患者訴頭痛減輕。8 月6 日將頭孢曲松更換為哌拉西林他唑巴坦4.5 g，ivgtt，q8h。

2 結果

8 月9 日患者頭痛完全消失，所有培養結果回示均為陰性，8 月13 復查肌酐79 μmol/L。8 月17 日復查頭顱MRI，對比7 月23 日結果，膿腫范圍縮小，8月25 日復查PCT 0.06 ng/mL，8 月27 日復查心臟彩超提示贅生物進一步縮?。?3.9 mm×8.2 mm）。患者病情穩定，于8 月30 日轉至外院行手術治療。出院診斷：（1）感染性心內膜炎，主動脈瓣贅生物形成伴重度關閉不全，左室增大，心力衰竭，心功能Ⅲ級；（2）腦栓塞；（3）顱內感染；（4）左足蜂窩組織炎。

3 討論

3.1 初始治療方案分析

該患者以反復發熱為主要表現，血培養提示血鏈球菌，心臟超聲提示主動脈瓣贅生物形成，感染性心內膜炎（IE）診斷明確。IE 病原菌主要以革蘭陽性菌為主，其中最常見的為鏈球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌［3］。患者藥敏提示對頭孢噻肟敏感，根據CLSI《M100 抗微生物藥物敏感性試驗執行標準》，可根據頭孢噻肟藥敏結果推導頭孢曲松的敏感性。且我國專家共識［4］也推薦頭孢曲松可作為鏈球菌所致感染性心內膜炎首選方案，但院外予以頭孢曲松治療效果不佳，仍發熱伴劇烈頭痛，因此不排除其他病原菌可能，也可能是頭孢曲松用量不足。IE 的治療強調使用殺菌劑、大劑量、長療程、靜脈給藥、聯合用藥的原則。針對天然瓣膜感染性心內膜炎，《熱病——桑福德指南抗微生物治療2020 版（新譯第50 版）》［5］推薦在等待培養結果時可經驗性給予萬古霉素15～20 mg/kg，q8h～12h+頭孢曲松2 g，qd 或慶大霉素1 mg/kg，q8h 治療。頭孢曲松對鏈球菌具有較好的殺菌效果，萬古霉素對于耐藥葡萄球菌、腸球菌具有較好殺菌效果，聯合使用可更好地覆蓋常見致病菌。同時，該患者入院時發熱伴劇烈頭痛，左足背紅腫伴皮溫，其頭部和腳部病變不排除感染性菌栓隨血液游走所致，萬古霉素和頭孢曲松在顱內及皮膚軟組織均有較好的組織濃度，因此入院經驗性給予“萬古霉素1 g，ivgtt，q12h+頭孢曲松4 g，ivgtt，qd”抗感染合理。

3.2 初始治療方案療效不佳的原因

入院后第5 天患者再次發熱伴頭痛加重，考慮感染控制不佳，血培養結果為陰性。當日查萬古霉素血藥濃度為6.7 μg/mL。萬古霉素治療窗較窄，個體間差異大，其腎毒性、耳毒性對人的影響較大［6］，所以，臨床應用時建議行血藥濃度監測。萬古霉素谷濃度常規推薦10～15 μg/mL，若患者為重癥感染等，可將谷濃度適當提升至15～20 μg/mL［7］。該患者合并感染性心內膜炎及顱內感染，谷濃度的目標范圍應為15～20 μg/mL，而當前使用劑量遠低于目標濃度。原因可能有以下兩點：（1）萬古霉素用量不足，（2）甘露醇可通過增加血容量，造成腎血流量增加，還可擴張腎血管，造成腎小球濾過率增高，從而使萬古霉素的排泄增加［8］。因此臨床藥師建議將萬古霉素加量至1 g，ivgtt，q8h。同時，因阿米卡星在顱內的分布濃度不如頭孢曲松，因此建議繼續加用頭孢曲松。

3.3 患者后續治療方案分析

患者8 月3 日再次頭痛，臨床醫生考慮為顱內感染加重，遂將頭孢曲松更換為哌拉西林他唑巴坦。臨床藥師認為無需更換抗菌藥物，原因如下：（1）患者感染指標較入院時明顯下降，心臟瓣膜贅生物較前體積縮小，證明當前抗感染方案有效；（2）患者重新使用甘露醇1 d 后頭所致痛即減輕，表明患者頭痛為腦水腫未完全吸收所致；（3）哌拉西林他唑巴坦對鏈球菌的殺菌活性不及頭孢曲松；（4）哌拉西林他唑巴坦在顱內的分布濃度不及頭孢曲松；（5）萬古霉素聯合使用哌拉西林他唑巴坦會增加急性腎損傷的發生風險［9］。但臨床醫生最終未采納臨床藥師建議。這也是臨床藥師工作中面臨的挑戰之一，醫生不采納臨床藥師的建議，主要有以下原因：（1）臨床醫生對臨床藥學認識不足，認為藥師的職責僅限于傳統的藥品調劑工作；（2）臨床藥師參與臨床實踐較少，未能取得臨床醫生的信任。因此，臨床藥師應進一步提升自己的專業知識，積極參與臨床查房，多與臨床醫生溝通，彼此建立信任關系，以更好地促進臨床合理用藥。

感染性心內膜炎具有破壞力強、病死率高的特點，國際心內膜炎協會的調查數據顯示，感染性心內膜炎的住院病死率可達17.7%［10］，其藥物治療的特點是需要長療程靜脈使用抗菌藥物，臨床藥師在整個過程中對治療方案的療效及不良反應進行用藥監護，并向醫生、護士及患者交代用藥注意事項，通過血藥濃度監測結果分析協助醫生調整用藥方案，最終達到滿意的治療效果。