腫瘤免疫治療相關不良反應護理研究進展*

白 敏 綜述，伍 青 審校

(重慶大學附屬腫瘤醫院，重慶 400030)

腫瘤治療已進入免疫治療時代，近年來，各瘤種在免疫治療上相繼取得重大進展，但并非所有腫瘤患者都可從免疫治療中獲益[1]。對于淋巴瘤等血液系統腫瘤，免疫治療效果較好，而對于肺癌、結直腸癌、肝癌等實體瘤，目前免疫檢查點抑制劑(ICIs)作為單一療法給藥時，超過50%的患者對治療沒有反應[2]。兩種ICIs聯合治療、ICIs聯合抗血管藥物治療、ICIs聯合化療、免疫單藥治療這4種免疫治療模式的出現，給臨床實踐帶來了巨大的挑戰，其中腫瘤免疫治療相關不良反應的管理成為了當前討論的熱點[3]。腫瘤免疫治療相關不良反應將延長患者治療時間，增加患者經濟負擔，給患者造成不同程度的身心痛苦[4]。在進行腫瘤免疫治療相關不良反應管理時，護理人員應遵循“預防為主、早期干預、個體化管理、身心結合、全程隨訪”的護理整體原則，在免疫治療過程中對患者進行有效評估，及時發現免疫治療相關不良反應癥狀，協助臨床醫生采取有效措施進行相應處理。本文將分別從皮膚毒性、胃腸毒性、肝毒性、內分泌毒性、肺毒性幾方面闡述了免疫治療相關不良反應的護理要點，旨在為臨床護理工作提供借鑒。

1 皮膚毒性護理

皮膚毒性在采用ICIs治療過程中的發生率為30%～50%[5]，其中最常見的是皮疹[6-8]和瘙癢[9-10]。致命性皮膚毒性包括Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥、伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥疹[11-12]。皮膚毒性發生較早，治療開始后的3～10周即可出現，其治療療程也較為短暫，5～6周可痊愈。對于1～2級皮膚毒性，建議繼續ICIs治療，同時局部使用潤膚劑或抗組胺藥物，必要時使用糖皮質激素治療；對于3級皮膚毒性，中國臨床腫瘤學會相關指南推薦暫停ICIs治療，加用強效糖皮質激素及潑尼松等藥物對癥治療，同時請皮膚科會診，必要時行實驗室檢查及活檢[13]。

1.1皮疹及瘙癢護理要點 (1)保持皮膚的清潔和濕潤，常規溫水清潔皮膚，忌用堿性肥皂擦洗；使用無乙醇、無刺激的保濕潤膚霜順著毛發生長的方向涂抹直至完全吸收[14]，每天2～3次，可減少毛囊炎的發生；勤剪指甲，避免抓破皮膚引起繼發感染；穿全棉內衣褲，減少對皮膚的刺激。(2)忌吃刺激、辛辣食物，飲食宜清淡易消化。(3)瘙癢時可局部外用清涼劑(如：薄荷)或布類物品冷敷或輕拍局部皮膚緩解不適[14]。(4)外出時避免陽光照射，采取遮陽傘、太陽帽等防曬措施。(5)可遵醫囑予以抗組胺類藥物口服治療，用爐甘石洗劑、莫匹羅星軟膏外涂皮膚患處[15]，臉部可使用壓縮面膜濕敷金銀花水于皮膚瘙癢處[16]。(7)觀察用藥后皮疹變化情況，停用一切可疑致敏藥物。

1.2Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥護理要點 該癥狀主要表現為全身彌漫性、融合性紅斑、水皰、大皰，尼氏征陽性。受外力擠壓后，大皰可破裂形成深紅色糜爛面，狀似燙傷樣創面[17-18]。由于失去物理屏障，患者易受細菌和真菌感染，最終可因敗血癥而死亡，其護理要點：(1)選用生理鹽水或抗菌劑[19]，以沖洗、點蘸式清洗皮膚，0.5%聚維酮碘消毒液、1∶8000高錳酸鉀溶液、3%硼酸水等消毒患處[20]。(2)全身皮膚完好者建議采用油性潤膚劑直接噴灑皮膚，如50%凡士林和50%液狀石蠟制劑。(3)大皰表皮松動未脫落者可保留皰皮，起到生物敷料的作用；對于已壞死、脫落并粘貼在創面上的表皮，可移除的直接移除，不易移除的用滅菌剪刀剪掉[20-21]。(4)小水皰及滲液少的水皰待其自然吸收，不做特殊處理。直徑大于2 cm、充滿液體的大水皰，常規消毒后用5～20 mL無菌注射器低位抽吸皰液，并送皰液行細菌和真菌培養[22-23]。抽吸皰液后，為防止再次損傷，可使用非黏性敷料覆蓋保護，如水膠體油紗。(5)銀離子抗菌敷料[24]等外用抗菌劑可用于表皮剝脫處使用；對糜爛創面可采用泡沫敷料、水膠體敷料等覆蓋，以保持創面溫濕度適宜，有利于創面修復；對于剝脫面積較大部位，采用暴露療法，如紅外線、電磁波頻譜照射治療，促進皮損處皮膚干燥。(6)病情嚴重者，遵醫囑早期給予大劑量糖皮質激素、人免疫球蛋白[25]等治療。

2 胃腸毒性護理

腹瀉和結腸炎是ICIs治療的常見胃腸毒性反應，其中腹瀉的發生率為9.47%，3級及以上腹瀉發生率為0.59%；結腸炎發生率為1.24%，約1/3結腸炎為3級及以上[6]。胃腸毒性常出現在治療后5～10周[26]，細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)抑制劑導致的胃腸毒性可發生于治療中的任意時間，甚至治療結束后數月；程序性死亡因子-1(PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑的胃腸毒性多發生于用藥后的5～10周[11,27]。以上兩類藥物聯合使用會使胃腸毒性發生的風險增加，且時間提前[28]。對于無癥狀的1級腹瀉患者，可繼續用藥；對于嚴重腹瀉或持續2級以上腹瀉患者，暫停ICIs治療，并進行相關的診斷性檢查、對癥治療及激素治療[13]。

護理要點:(1)評估患者腹瀉發生時間、糞便性狀、腹瀉次數和量、氣味和顏色，以及有無腹痛及疼痛部位，有無惡心嘔吐、發熱等伴隨癥狀，有無口渴、疲乏無力等失水表現，嚴重者遵醫囑停止免疫治療。(2)為患者提供個性化營養干預方案，指導患者進食色香味俱全的高蛋白、高熱量食物，適量飲水，記錄飲食情況。腹瀉嚴重者根據病情和醫囑，給予禁食，或進食流質、半流質或軟食，并遵醫囑補液。(3)指導患者進行肛周皮膚護理，便后溫水清洗或使用吸水性強的軟紙擦拭。若肛周皮膚紅腫，可局部涂凡士林或護臀霜保護皮膚，或高錳酸鉀溶液坐浴。(4)癥狀較輕患者適當休息，重型患者臥床休息，減輕腸蠕動和腸痙攣。若行藥物保留灌腸，宜在晚睡前，囑患者排便后進行，取左側臥位、低壓灌腸。(5)長期腹瀉可致水電解質失衡、結腸炎、腸穿孔等并發癥，加強病情觀察和實驗室指標監測；指導家屬輔助患者完成各項日?；顒?，預防跌倒；若腹瀉持續加重，遵醫囑予以止瀉藥物。某些止瀉藥有致腸麻痹的風險，注意觀察用藥后患者排氣、排便、腹脹情況，及時處理。

3 肝臟毒性護理

低于5%的患者會出現免疫相關性肝炎，其主要表現為谷丙轉氨酶和(或)谷草轉氨酶水平升高，伴或不伴有膽紅素水平升高，一般無特征性臨床表現，有時伴有發熱、疲乏、食欲下降等非特異性表現。膽紅素水平升高時可出現皮膚鞏膜黃染、茶色尿等。肝臟毒性通常出現在治療開始后7周[26]。ICIs相關的肝臟損害患者預后較好，大多數患者停止ICIs治療后可自行緩解，少數患者出現肝衰竭。1級肝臟毒性患者可繼續ICIs治療；2級肝臟毒性患者需暫停ICIs治療，使用潑尼松緩解癥狀；3級以上肝臟毒性患者，建議永久停用ICIs治療[13]。

護理要點:(1)嚴格掌握用藥指征，進行藥物不良反應監測，對容易引起肝臟毒性的藥物進行血藥濃度監測[29]。治療前查看患者肝功能檢查結果，確保安全用藥。一旦確診為藥物性肝炎，立即停止使用相關藥物，若原發病嚴重而不能完全停用藥物，應在醫生的指導下使用。(2)用藥過程中注意觀察患者皮膚、鞏膜是否有黃染，是否有食欲減退、惡心、嘔吐、厭油膩等消化道癥狀，是否有皮膚瘙癢等。如出現上述情況，立即告知醫生，并密切監測肝功能情況，盡早進行對癥治療。(3)癥狀明顯時或起病初期囑患者臥床休息，以促進肝臟血液循環，有利于肝臟恢復。穩定好轉期可適當活動，保持生活規律。(4)保持皮膚完整性，可溫水清洗皮膚，避免使用堿性刺激物擦洗，選擇棉質寬松衣物，剪短指甲，避免抓破皮膚。(5)肝功能受損時，會出現糖原合成減少，蛋白質、脂肪代謝障礙。合理飲食可改善患者營養狀況，促進肝細胞再生修復。指導患者遵循“高熱量、高纖維素、低脂、易消化清淡飲食”原則，穩定期進高蛋白飲食，重癥肝損害期嚴格限制蛋白攝入，以防肝性腦病發生。(6)杜絕濫用藥物或再次用藥不當造成新的肝損害[30]。

4 內分泌毒性護理

ICIs相關內分泌毒性主要包括垂體炎和甲狀腺功能障礙，可累及腎上腺、胰腺等內分泌器官，引起原發性腎上腺功能不全和糖尿病，常發生在免疫治療開始后9周(5～36周)[31]。研究表明，約5%接受ICIs治療的惡性腫瘤患者可能會出現不同級別內分泌紊亂[32]，與Ipilimumab(CTLA-4抑制劑)聯合會導致發病率增加[33]。其中，最常見的是甲狀腺功能減低(6%)和甲狀腺功能亢進(2.8%)。無明顯癥狀的1級內分泌毒性患者，可繼續ICIs治療，不需要特殊處理；癥狀明顯或2級以上內分泌毒性患者可在醫生指導下繼續行ICIs治療或考慮停藥，并進行對癥處理。內分泌毒性導致腺體功能較難恢復，對于內分泌不良反應的治療，患者有可能需要終身服用激素[13]。

4.1甲狀腺功能減低的護理要點 甲狀腺功能減低患者多數表現為嗜睡、畏寒、體重增加、毛發脫落、便秘、抑郁等典型癥狀，癥狀較輕微。(1)對于甲狀腺功能減低患者，應重點關注患者情緒變化，有無焦慮或抑郁。(2)加強與患者溝通，積極引導其正確面對自己的負性情緒，并教患者用聽音樂、閱讀等轉移注意力的方法排解自己情緒。同時，取得家屬理解與配合，共同應對患者的情緒變化。(3)給予高蛋白、高維生素、低鈉、低脂飲食，保證足夠水分攝入。

4.2甲狀腺功能亢進的護理要點 甲狀腺功能亢進患者主要表現為心悸、出汗、進食、便秘和體重減少。(1)密切觀察患者用藥反應，重點評估患者神志、食欲和體重、發質與發量、是否耐受冷或熱、是否出現心悸、是否腹瀉或便秘、是否皮膚干燥，以及情緒或行為是否異常。(2)補充足夠熱量、優質蛋白質，多食富含維生素食物。禁食海帶、海魚等含碘量較高的食物，不宜飲用濃茶、咖啡等刺激性飲料。(3)指導患者充分休息，避免過度疲勞和情緒激動。(4)對于使用激素替代治療的患者，應在治療前進行相關的健康教育，指導患者定期復查，不可自行停藥或減量。

5 肺毒性護理

免疫相關性肺炎是一種罕見但有致命性威脅的嚴重不良事件，可發生于治療的任何時間，其中位發生時間為2.8個月左右，聯合治療時發病時間更早[34]。免疫相關性肺炎的臨床癥狀主要包括呼吸困難(53%)、咳嗽(35%)、發熱(12%)、胸痛(7%)，偶爾會發生缺氧且會快速惡化致呼吸衰竭[35]。研究發現，PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑導致的所有級別的肺炎發生率分別為3.6%和1.3%[36-37]，而CTLA-4抑制劑單藥治療時的發生率在1%左右[35]。與單治療相比，PD-1/PD-L1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑可使各級和3級以上不良事件發生率增加3倍左右[38-39]。在所有肺炎病例中，72%的患者為1～2級，但大部分的免疫相關性肺炎需要采用激素或免疫抑制治療，超過85%的患者可通過停藥和免疫抑制治療得到緩解或治愈[40]。

護理要點:(1)評估患者肺功能基線情況和既往病史，有無肺部自身免疫性疾病(如結節病)，是否存在危及呼吸的病史(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病)及肺部感染。對于上述高危人群，應加強病情監測，提前做好干預措施。一旦懷疑藥物性肺損傷,應立即停用相關藥物,并遵醫囑早期使用糖皮質激素，待癥狀改善后逐漸減量[41]。(2)治療過程中，注意觀察患者生命體征，評估患者休息和運動時的呼吸、脈搏、血氧飽和度，如早期發現血氧飽和度下降時應及時進行處理。(3)對于免疫相關性肺炎患者，囑其多臥床休息，減少體力消耗；胸痛明顯者，協助取患側臥位，指導患者深呼吸和咳嗽時用手按壓患側，采用局部按摩或轉移注意力的方法緩解疼痛，必要時遵醫囑用止痛藥；痰液量多者，鼓勵其深呼吸，協助翻身及進行胸部叩擊，指導有效咳嗽，促進排痰；痰液黏稠不易咯出時，鼓勵多飲水，必要時給予霧化吸入；持續低流量吸氧，改善缺氧狀況。(4)指導患者遵醫囑按時用藥，勿自行停藥或減量。(5)對于肺炎合并呼吸衰竭患者，采用高流量鼻導管吸氧可有效降低氣管插管率，預防支氣管痙攣等并發癥。氧療期間，密切觀察患者精神狀態、生命體征，加強氣道管理，及時清除氣道分泌物，保持呼吸道通暢，最大限度預防排痰困難等并發癥。如氧療30 min后病情仍無好轉，甚至出現低氧血癥者，及時告知醫生，給予有創或無創機械通氣[42]。

6 小 結

隨著免疫治療的進展及國內外ICIs的上市，越來越多的患者開始接受免疫治療，由此導致的免疫治療相關不良反應越來越多。與細胞毒性化療藥物相比，免疫抑制劑有其獨特的不良反應及發生機制，這種獨特的作用機制又導致了更高的發生率和更持久的反應。護理人員可通過對患者進行健康教育、定期評估、病情監測，早期發現新的癥狀和體征，出現不良反應時及時進行干預，提供有效的護理措施，從而保證患者安全用藥。目前，國內外缺乏免疫治療相關的護理共識及指南。在今后的工作中，除了加強護理人員免疫抑制劑相關知識的培訓，增強護理人員對免疫治療相關不良反應的早期識別與處理能力外，還需要建立免疫治療相關不良反應的護理路徑，為其護理提供科學指導，提高護理質量。