非特異性肺通氣功能障礙的研究進(jìn)展*

胡應(yīng)雪 綜述，黃志文 審校

(三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 宜昌 443001)

肺功能檢查在我國已有70多年的歷史，目前在臨床應(yīng)用中越來越普遍，成為各級醫(yī)院呼吸內(nèi)科和其他科室最基本的檢查項(xiàng)目之一。肺功能檢查常用于輔助診斷慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管哮喘、肺纖維化等多種疾病，對疾病的診斷、治療與預(yù)后有很好的評價(jià)與指導(dǎo)意義。盡管肺功能檢查非常重要，但在臨床應(yīng)用中仍然存在一些問題，如部分肺功能診斷指標(biāo)存在爭議。非特異性肺通氣功能障礙(NSPF)概念的提出，引起了大家對NSPF的重視，但NSPF特點(diǎn)、機(jī)制及臨床意義仍不完全明確。

1 肺功能檢查現(xiàn)狀

肺功能檢查在內(nèi)科疾病的診斷和鑒別診斷中有重要作用。LI等[1]研究發(fā)現(xiàn)，通過肺功能檢查能夠更好地發(fā)現(xiàn)COPD患者病理生理改變。在最近的關(guān)于新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的研究中發(fā)現(xiàn)，在出院COVID-19患者中，彌散性肺功能損害是最常見的肺功能異常，其次是限制性通氣功能障礙，二者均與COVID-19的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[2]。在外科手術(shù)患者方面，肺功能檢查是術(shù)前進(jìn)行手術(shù)評估和麻醉風(fēng)險(xiǎn)評估的重要手段之一。CAVAYAS等[3]研究認(rèn)為，肺功能檢查在外科手術(shù)前具有至關(guān)重要的評估作用。

有學(xué)者在關(guān)于肺功能檢查的臨床研究中指出，我國肺功能檢查在不同等級醫(yī)院嚴(yán)重失衡，幾乎沒有基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展肺功能檢查，接近90.0%的二級醫(yī)院未開展肺彌散功能檢查，75.0%的二級醫(yī)院無法進(jìn)行氣道反應(yīng)性測定[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，只有8.3%的COPD患者曾經(jīng)檢測過肺功能[5]。有研究通過橫斷面調(diào)查方法和前瞻性對照方法對湖南省肺功能檢查現(xiàn)狀進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，培訓(xùn)組肺功能檢查相關(guān)知識掌握情況明顯優(yōu)于對照組，且報(bào)告單A級(質(zhì)量等級)比例高于對照組(75.0%vs.37.9%，P<0.05)，不及格比例明顯低于對照組(0vs.14.6%，P<0.05)[6]。同時該研究顯示，一級醫(yī)院肺功能儀配備率為1.6%(2/129)，使用率為100.0%(2/2)；二級醫(yī)院肺功能儀配備率為39.0%(105/269)，使用率為91.4%(96/105)；三級醫(yī)院肺功能儀配備率為100.0%(62/62)，使用率為93.5%(58/62)[6]。其中，肺功能儀配備率低的主要原因是設(shè)備較昂貴和報(bào)銷比例較低，使用率低的主要原因是醫(yī)護(hù)人員缺乏相關(guān)知識培訓(xùn)及產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益較低。

目前，全國呼吸學(xué)科在院士的主導(dǎo)下正在推行呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(PCCM)標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)工作，肺功能檢查是PCCM建設(shè)必備內(nèi)容之一。隨著各級主管部門和醫(yī)院自身的重視，肺功能儀的配備率和使用率將逐步提高。

2 存在爭議的肺功能診斷指標(biāo)

2.1第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%) FEV1%主要用于判斷有無阻塞性通氣功能障礙。該指標(biāo)在診斷老年COPD時有很高的準(zhǔn)確性，但無法用于單純肺功能及其他通氣功能障礙的診斷。混合性通氣功能障礙患者FEV1水平會降低，受阻塞和限制的影響，F(xiàn)EV1%不能準(zhǔn)確評價(jià)患者阻塞的嚴(yán)重程度。因此，近年來許多學(xué)者對第3秒鐘用力呼氣容積(FEV3)、第6秒鐘用力呼氣容積(FEV6)和校正的FEV1等指標(biāo)進(jìn)行了研究和推廣。

2.2FEV1/用力肺活量(FVC) FEV1/FVC存在早期診斷時靈敏度低等問題，且COPD患者的異質(zhì)性意味著治療建議和算法應(yīng)考慮到患者的臨床特征和需求的靈活性。美國胸科協(xié)會與歐洲呼吸協(xié)會(ATS/ERS)[7]在2005年的肺功能評估標(biāo)準(zhǔn)中建議采用健康人群高限(ULN)和健康人群低限(LLN)數(shù)值。盡管理論上LLN和ULN的科學(xué)性最高，但建立正常預(yù)計(jì)值要選擇無高危因素、無癥狀的健康人做參考。流行病學(xué)調(diào)查顯示，無高危因素、無癥狀的健康人的氣道阻塞并不少見，因此按照流行病學(xué)調(diào)查標(biāo)準(zhǔn)，LLN將減小，ULN將增大，這會導(dǎo)致臨床運(yùn)用的誤差更大[8]。1988年建立的肺功能正常預(yù)計(jì)值公式推算出，F(xiàn)EV1/FVC大于或等于92%時為正常[9]。ATS在2017年建議采用LLN或Z值(實(shí)測值與正常預(yù)計(jì)值的差值與標(biāo)準(zhǔn)差的倍數(shù))取代占正常預(yù)計(jì)值的某個百分率作為異常閾值[10]。以Z值相對預(yù)測值(Z=0)大小展示線性量表，可直觀表現(xiàn)嚴(yán)重程度，其中值得注意的是，當(dāng)接近LLN值時應(yīng)慎重且結(jié)合臨床考慮而不能一刀切。

3 NSPF

3.1NSPF的產(chǎn)生 肺功能檢查最初是為了客觀量化患者的呼吸困難癥狀，包括肺通氣和肺換氣功能檢查2個部分，其可衡量含有氧氣的空氣進(jìn)入肺泡及含有二氧化碳的廢氣從肺泡排出過程，常用的分析指標(biāo)有肺泡通氣量、時間肺活量、最大通氣量等。肺換氣功能檢查也是衡量肺泡與肺毛細(xì)血管血液之間的氣體交換過程的指標(biāo)[11]。臨床上以肺通氣功能障礙較多見，常分為阻塞性通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙與混合性通氣功能障礙。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，臨床上存在1種不屬于以上3種類型的通氣功能異常，即FEV1或FVC水平下降，或二者同時下降，而FEV1/FVC在正常范圍內(nèi)，但肺總量(TLC)水平正常的模式，并將其命名為NSPF。FEV1/FVC、TLC水平正常，F(xiàn)VC水平下降時，不屬于限制性通氣功能障礙；FEV1/FVC、TLC水平正常，F(xiàn)EV1水平下降時，不屬于阻塞性通氣功能障礙。

3.2NSPF的研究進(jìn)展 20世紀(jì)70年代，CADE等[12]發(fā)現(xiàn)了NSPF，OLIVE等[13]在無癥狀哮喘患者的研究中對NSPF的機(jī)制進(jìn)行了初探，認(rèn)為NSPF患者在呼氣早期存在氣道收縮、部分氣道關(guān)閉，而其他肺氣道無異常。隨后ATS/ERS工作組也開始廣泛關(guān)注并對NSPF的概念進(jìn)行定義[14]。2009年，HYATT等[15]從包含80 929項(xiàng)測試結(jié)果的數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)，氣道高反應(yīng)性和肥胖常見于NSPF患者中，其中肥胖女性NSPF患者較易產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性，其FEV1水平輕微下降；NSPF與吸煙無明顯相關(guān)性。該研究對40例受試者進(jìn)行重復(fù)測壓，其中17例的測試結(jié)果始終是非特異性的，其余23例中6例為正常通氣，11例為阻塞性通氣功能障礙，3例為阻塞性通氣功能障礙與正常通氣并存，3例為限制性通氣功能障礙；58%的受試者至少有1次表現(xiàn)出NSPF變化。同時，該研究確定了2組受試者，其中A組(68例)為有呼吸道疾病證據(jù)的受試者，包括氣道高反應(yīng)性和慢性肺部疾病，如COPD和肺大皰等；B組(32例)均為無呼吸疾病證據(jù)的受試者。對A組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，由于氣道通氣受限程度不同的影響，通氣受限大的氣道在用力呼氣時會關(guān)閉，這些封閉氣道不再對FVC有貢獻(xiàn)，而成為殘氣量(RV)增加的一部分，剩余的氣道會正常排空氣體，F(xiàn)EV1與FVC成比例降低，最大呼氣流量容積曲線斜率平移，斜率與FEV1/FVC一致，因此FEV1/FVC在正常范圍內(nèi)[16]，而流量和容積按比例減少[17]。A組可能是繼發(fā)性改變，如支氣管炎癥、支氣管收縮或黏液的積聚，受累氣道包括大、中、小氣道[18]。B組很難用一個統(tǒng)一機(jī)制來解釋，肥胖可能由于負(fù)重而限制胸部的擴(kuò)張[19]，可能還有呼吸肌無力和胸壁結(jié)構(gòu)異常。

2011年，IYER等[20]采用多變量logistic回歸模型對在1990—2005年1 284例NSPF患者進(jìn)行了6個月以上的1次或多次隨訪，結(jié)果顯示，NSPF是一種獨(dú)特而穩(wěn)定的表現(xiàn)，大約2/3的患者在隨訪測試中繼續(xù)表現(xiàn)出這種情況。2014年，CHEVALIER-BIDAUD等[21]進(jìn)一步評估和分析了HYATT等[15]的研究內(nèi)容，在2007—2012年的臨床數(shù)據(jù)庫中通過肺活量測定和體積描記法評估肺功能，在剔除不合格患者后發(fā)現(xiàn)，12 775例患者中，診斷為NSPF的僅有841例(6.6%，95%CI：6.2%～7.0%)，與疾病的關(guān)聯(lián)度從高到低的依次為：哮喘(12.6%)、COPD(8.6%)、支擴(kuò)(12.8%)、結(jié)節(jié)病(10.7%)、間質(zhì)性肺炎(4.0%)、肺動脈高壓(8.9%)和雙側(cè)肺移植治療后的囊性纖維化(36.0%)。其中，哮喘患者體重指數(shù)最高，46%哮喘患者為肥胖。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)NSPF患者(70.0%，95%CI：64.0%～77.0%)顯示了一個穩(wěn)定模式。另外，一部分NSPF患者為限制性模式(9.0%，95%CI：5.0%～13.0%)，其中3/4為間質(zhì)性肺疾病，1/4為結(jié)節(jié)病；一部分為阻塞性模式(21.0%，95%CI：15.0%～27.0%)，其中大約1/4為哮喘，3/4為COPD或肺氣腫。與HYATT等[15]研究結(jié)果相比，各項(xiàng)比例均降低。有研究發(fā)現(xiàn)，NSPF與呼氣早期小氣道的塌陷有關(guān)[22]，而與正常緩慢吸氣肺活量(SVC)相關(guān)的深吸氣的支氣管收縮作用似乎無關(guān)[23]，因此，STNESCU[24]建議將NSPF稱為小氣道阻塞綜合征(SAOS)。因緩慢呼氣時RV減小，將FEV1/SVC作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時，NSPF將減少50%左右[13]。在SVC超過FVC的情況下，SVC所增加的體積幾乎是沒有功能意義的，因?yàn)槠浜苌僭诎察o呼吸時被利用，且在有阻塞性通氣功能障礙的患者運(yùn)動時可能也未被利用[25]。

近幾年，周德訓(xùn)等[26]研究了NSPF與SAOS的關(guān)系，結(jié)果顯示，SAOS組和NSPF組用力呼出75%肺活量時的瞬間呼氣流量(FEF75%)和最大呼氣中期流量(MMEF)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),NSPF患者影像學(xué)表現(xiàn)提示存在嚴(yán)重的肺部病變和無肺部疾病。有研究指出，NSPF患者年齡和吸煙指數(shù)偏大，年齡和吸煙可能對其氣道阻塞的形成產(chǎn)生影響，但肥胖影響有限，肥胖對NSPF的影響可能是通過減少FEV1、FEF75%和MMEF而起作用[27]。崔佳等[28]研究了2003年1月1日至2012年12月31日北京某醫(yī)院同一臺肺功能機(jī)中全套肺功能的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，NSPF發(fā)生率為18.68%，其中FEV1、FVC均降低的比例最高；NSPF組小氣道指標(biāo)平均值小于預(yù)計(jì)值的80%，介于健康組和阻塞組之間，RV/TLC顯著高于正常組，提示可能有氣體潴留，為小氣道功能障礙；TLC雖在正常范圍內(nèi)，但明顯低于健康組和阻塞組，提示可能有通氣受限；NSPF組MMEF占預(yù)計(jì)值百分比與限制組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，盡管國內(nèi)外各種肺功能指南和倡議[29-30]一直強(qiáng)調(diào)，對肺功能檢查應(yīng)予以規(guī)范和重視，但我國肺功能檢查的普及率仍非常低，且全國各地分布出現(xiàn)嚴(yán)重的不均，其可能與設(shè)備較昂貴和缺乏相關(guān)知識培訓(xùn)有關(guān)。而且，部分肺功能診斷評價(jià)指標(biāo)存在爭議。目前，國內(nèi)外關(guān)于NSPF的報(bào)道較很少見，已有的一些研究已認(rèn)識到NSPF可持續(xù)存在，并發(fā)現(xiàn)NSPF可能與小氣道、肥胖、氣道高反應(yīng)性等有關(guān)，但各種研究結(jié)果不完全一致。國內(nèi)外數(shù)據(jù)有差異性，且總體樣本量偏少，其特點(diǎn)和機(jī)制仍不明確。

隨著對肺功能研究的進(jìn)一步深入，可能還會發(fā)現(xiàn)更合理的肺功能參數(shù)，或其他特殊類型的肺功能障礙表現(xiàn)形式。在今后的臨床工作中，應(yīng)特別重視NSPF的存在，其對疾病的診斷、治療與預(yù)后的意義仍需要進(jìn)一步探討。