糖尿病性視網(wǎng)膜病變的早期病理改變與檢測(cè)手段研究進(jìn)展

蒲家欣 綜述，周希瑗審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科，重慶 400010)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)是一種由長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)誘導(dǎo)產(chǎn)生并發(fā)展的，嚴(yán)重威脅視力、最終導(dǎo)致失明的眼部微血管并發(fā)癥。隨著我國(guó)人群生活方式的改變,糖尿病的患病率也逐年升高,其造成的包括糖尿病性周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病、DR等相關(guān)并發(fā)癥患者也逐年增多。我國(guó)不斷升高的DR患病率警醒著醫(yī)務(wù)工作者不斷對(duì)該病的發(fā)生機(jī)制與檢測(cè)手段的進(jìn)行研究，以盡早預(yù)防、盡早診斷、盡早治療。本文將目前國(guó)內(nèi)外DR早期病理機(jī)制與檢測(cè)手段進(jìn)行綜述如下。

1 病理機(jī)制

視網(wǎng)膜是人體內(nèi)代謝高度活躍的組織，從光感受器到大腦視覺(jué)中樞，神經(jīng)元在神經(jīng)膠質(zhì)和血管組織的支持下將電化學(xué)信號(hào)傳遞到大腦，而神經(jīng)元的正常代謝與視網(wǎng)膜組織內(nèi)各類型細(xì)胞功能上的協(xié)調(diào)運(yùn)作密切相關(guān)，其中血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)在其中起著至關(guān)重要的作用。這種動(dòng)態(tài)系統(tǒng)會(huì)受到高血糖的干擾，導(dǎo)致嚴(yán)重的血管異常、BRB喪失和神經(jīng)元功能受損。目前普遍認(rèn)為早期DR的病理改變是高血糖所導(dǎo)致的以內(nèi)皮細(xì)胞損害、基底膜增厚、周細(xì)胞凋亡為特點(diǎn)的視網(wǎng)膜微血管病變。但國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有研究表明，在視網(wǎng)膜微血管異常發(fā)生之前，視網(wǎng)膜電流圖(ERG)等檢查結(jié)果即可發(fā)生異常，表明視網(wǎng)膜神經(jīng)病變的發(fā)生可能先于視網(wǎng)膜微血管病變。

1.1早期DR與視網(wǎng)膜微血管病變 經(jīng)典的理論認(rèn)為血管病變引起了DR，且高血糖在糖尿病視網(wǎng)膜血管病變的誘導(dǎo)中起著核心作用[1]。長(zhǎng)期處于高滲狀態(tài)的管壁內(nèi)血液刺激基底膜進(jìn)行性增厚、周細(xì)胞死亡、微動(dòng)脈瘤形成及滲出和出血改變，正常血管結(jié)構(gòu)的破壞進(jìn)一步導(dǎo)致周圍視網(wǎng)膜組織的缺血，從而刺激血管生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生與新生血管的形成，進(jìn)一步加重缺血[2]。在非肥胖糖尿病小鼠(NOD小鼠)中進(jìn)行的研究表明，暴露在高糖水平1周后的小鼠中已經(jīng)可觀察到BRB的破壞。DR經(jīng)高糖狀態(tài)誘導(dǎo)產(chǎn)生后，病理改變的下一個(gè)活躍階段被認(rèn)為與缺氧及炎性反應(yīng)密切相關(guān)[3]，而在糖尿病所引發(fā)的炎癥過(guò)程中，無(wú)論是發(fā)病初期或晚期，局部或全身，多種炎性蛋白與細(xì)胞因子的參與是該過(guò)程的關(guān)鍵因素。

研究表明，在參與DR炎性反應(yīng)過(guò)程的細(xì)胞因子中，白細(xì)胞介素-10(IL-10)、IL-34、IL-6、IL-8、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等細(xì)胞因子發(fā)揮著重要的作用[4]。

視網(wǎng)膜缺氧誘發(fā)的VEGF分泌量上調(diào)可在Muller細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、周細(xì)胞中檢測(cè)到。作為一種相對(duì)分子質(zhì)量為46～48 kDa的糖基化同型二聚體，VEGF是一種對(duì)血管生理性與病理性增生起著重要作用的蛋白質(zhì)。VEGF-B 與VEGFR-1 結(jié)合促進(jìn)血管生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)血管通透。 VEGF-C/D 結(jié)合 VEGFR-3 促進(jìn)淋巴管的生成和轉(zhuǎn)移，同時(shí)也結(jié)合VEGFR-2 促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管生成和通透性增加[5]。研究表明，在發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜灌注不良的形態(tài)學(xué)證據(jù)和視網(wǎng)膜新生血管之前，就可檢測(cè)到VEGF的分泌增強(qiáng)，說(shuō)明VEGF的表達(dá)早于新生血管的生成，缺血可能不是刺激VEGF表達(dá)上調(diào)的唯一誘因[6]。

在FALKOWSKI等[4]一項(xiàng)最新研究中，通過(guò)檢測(cè)受試者血液中生長(zhǎng)/分化因子15(GDF-15)、金屬蛋白酶2(MMP-2)、EGF和IL-29等濃度，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行多元邏輯回歸分析，發(fā)現(xiàn)EGF水平的升高在多個(gè)糖尿病相關(guān)微血管病變中均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TNF-α在DR的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用也同樣不可忽視。作為一種多效促炎細(xì)胞因子，TNF-α是TNF超家族22種蛋白之一，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，除了參與炎癥過(guò)程外，也對(duì)新血管的形成有抑制或刺激作用。MGUISHO等[7]使用NOD小鼠模型，證明了TNF-α進(jìn)入玻璃體會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮缺血和視網(wǎng)膜壞死，這一發(fā)現(xiàn)再次證明了TNF-α在DR的發(fā)病機(jī)制中的作用。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的高血糖環(huán)境會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的累積，AGEs受體(RAGE)在視網(wǎng)膜多種類型的細(xì)胞中均有表達(dá)，其被發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者的視網(wǎng)膜中表達(dá)上調(diào)。AGEs與RAGE結(jié)合會(huì)引起密集的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，同時(shí)上調(diào)關(guān)鍵性促炎因子和促血管生成因子(如TNF-α和IL-1)、核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、VEGF、黏附分子等，介導(dǎo)周細(xì)胞凋亡、血管炎癥和血管生成，以及內(nèi)BRB的破裂，從而發(fā)揮其視網(wǎng)膜毒性作用[8]。

1.2早期DR與視網(wǎng)膜神經(jīng)病變 視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單元包括神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和血管之間的物理、生化關(guān)系，血管單元的損傷與神經(jīng)單元的損傷密不可分。生前已完善眼科檢查并未發(fā)現(xiàn)任何血管病變的糖尿病患者，在其死亡后捐贈(zèng)的視網(wǎng)膜中，已經(jīng)檢測(cè)到包括細(xì)胞凋亡和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活在內(nèi)的神經(jīng)退行性病變[9]。視網(wǎng)膜神經(jīng)病變的機(jī)制與谷氨酸積累、神經(jīng)保護(hù)因子缺乏、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥密切相關(guān)。

作為視網(wǎng)膜中神經(jīng)興奮傳導(dǎo)的主要神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸參與光刺激沿著光感受器到神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)傳遞過(guò)程。在糖尿病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图疤悄虿』颊叩牟Ａw液中，在視網(wǎng)膜病變性形成之前，已發(fā)現(xiàn)了谷氨酸水平的升高[10]。目前認(rèn)為，谷氨酸水平升高的機(jī)制主要為：(1)Muller細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺合成酶功能障礙；(2)視網(wǎng)膜細(xì)胞將谷氨酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸鹽的功能受損；(3)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸利用能力受損。最終，積累的谷氨酸通過(guò)增加視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和淀粉蛋白細(xì)胞內(nèi)的鈣含量，進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡機(jī)制。

神經(jīng)退行性病變過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量神經(jīng)毒性分子，視網(wǎng)膜細(xì)胞合成的神經(jīng)保護(hù)因子通過(guò)抵消這一毒性因素，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的正常功能。眾多研究表明，以色素上皮來(lái)源因子(PEDF)、生長(zhǎng)抑素(SST)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)為主的神經(jīng)保護(hù)因子，在試驗(yàn)對(duì)象的視網(wǎng)膜組織中含量明顯上調(diào)，且抑制這類因子可能延緩DR進(jìn)展，再次驗(yàn)證了這類因子參與了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[11]。

另一個(gè)在神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制中起重要作用的是氧化應(yīng)激。事實(shí)上，視網(wǎng)膜是唯一直接且頻繁暴露于光照的神經(jīng)組織，這種暴露導(dǎo)致了許多脂質(zhì)的光氧化，特別是多不飽和脂肪酸(主要位于光感受器外段)和膽固醇酯，這些氧化的脂質(zhì)對(duì)視網(wǎng)膜細(xì)胞產(chǎn)生了極大的毒性。在DR中，與糖尿病相關(guān)的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的增加更是加劇了這一過(guò)程[12]。

同時(shí)，糖尿病患者視網(wǎng)膜形成了一種失調(diào)的促炎因子作用的復(fù)雜環(huán)境，其中小膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)性單核細(xì)胞可能為最主要的參與者，通過(guò)對(duì)糖尿病大鼠整個(gè)視網(wǎng)膜的基因組評(píng)估發(fā)現(xiàn)，炎癥基因CCLCC2、ICAM-1、STAT3、CCR5和CD44的表達(dá)均有一定程度的增加[13]，說(shuō)明了神經(jīng)炎癥在DR神經(jīng)病變發(fā)展中的潛在作用。

1.3視網(wǎng)膜微血管病變與神經(jīng)病變的相互關(guān)系 神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與血管之間通過(guò)相互作用構(gòu)成了視網(wǎng)膜神經(jīng)-血管單元。BRB構(gòu)成單位即為神經(jīng)單位(神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞)和血管單位(內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞)構(gòu)成的視網(wǎng)膜神經(jīng)-血管單位與視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)，其對(duì)于調(diào)節(jié)血液中的溶質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、維持內(nèi)層視網(wǎng)膜的微環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有顯著作用。由此可見(jiàn)，神經(jīng)單元與血管單元中任一病變出現(xiàn)時(shí)，即可導(dǎo)致神經(jīng)-血管單元損傷，影響B(tài)RB的生理功能，從而進(jìn)一步加速病變的發(fā)生、發(fā)展。雖然DR的微血管病變目前已經(jīng)得到廣泛研究，視網(wǎng)膜神經(jīng)病變?nèi)栽谂R床研究中，參與介導(dǎo)神經(jīng)視網(wǎng)膜退行性變和微血管變化的介質(zhì)目前尚未確認(rèn)。

VEGF在DR的早期階段顯著升高，關(guān)于VEGF是否是神經(jīng)病變與微血管病變之間的介導(dǎo)因素目前仍在探索中。同時(shí)，研究者也對(duì)其他一些可能作為介導(dǎo)因素重要分子進(jìn)行研究，如腎上腺素、信號(hào)素和神經(jīng)素，這些因子可能由早期受損的神經(jīng)細(xì)胞釋放后發(fā)揮作用，加速DR的發(fā)展[14]。

目前，關(guān)于神經(jīng)病變與微血管病變的先后順序仍無(wú)定論，關(guān)于其之間的相關(guān)性仍在進(jìn)一步研究中，其中VEGF等眾多的細(xì)胞因子與氧化應(yīng)激過(guò)程可能成為病變之間的介導(dǎo)因素。

2 檢測(cè)手段

在一段比較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，雖然糖尿病患者的視網(wǎng)膜已發(fā)生早期的神經(jīng)病變或是微血管病變，但臨床可觀察到的DR相關(guān)體征仍沒(méi)有出現(xiàn)，當(dāng)臨床體征出現(xiàn)時(shí)，神經(jīng)病變與微血管病變常常已發(fā)展到不可逆階段，所以，早期確診DR與篩查DR高危患者對(duì)于及時(shí)開(kāi)展相關(guān)預(yù)防及治療至關(guān)重要。以下總結(jié)了目前得到廣泛關(guān)注與研究的早期DR相關(guān)檢測(cè)手段。

2.1視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變檢測(cè)手段 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，糖尿病發(fā)生1月后即能檢測(cè)到視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞凋亡。同樣，無(wú)論是否存在這一現(xiàn)象：BARBER等[15]在死亡后2月的患有糖尿病的人體視網(wǎng)膜中均可檢測(cè)到神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，譜域光學(xué)相干斷層掃描(SD-OCT)可通過(guò)直接、準(zhǔn)確的測(cè)量體內(nèi)視網(wǎng)膜厚度，使發(fā)現(xiàn)亞臨床期DR神經(jīng)上皮層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變化。在無(wú)DR的糖尿病患者中，運(yùn)用SD-OCT發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜厚度變薄最先出現(xiàn)在內(nèi)層視網(wǎng)膜，而外層視網(wǎng)膜受到的影響較小[16]。在一項(xiàng)縱向研究中，內(nèi)層視網(wǎng)膜在1年的隨訪中呈進(jìn)展性變薄，據(jù)統(tǒng)計(jì)厚度減少率為每年0.53 mm，并與視網(wǎng)膜功能改變密切相關(guān)[17]?？傮w來(lái)說(shuō)，OCT檢查結(jié)果提示視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變發(fā)生在視網(wǎng)膜血管損傷出現(xiàn)之前的糖尿病早期階段，但由于早期影像特征目前在OCT上是非特異性的，OCT尚未被用作早期檢測(cè)DR的可靠?jī)x器。

OCT血管造影(OCTA)作為一種新的無(wú)創(chuàng)成像系統(tǒng)，可將視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管可視化。DE CARLO等[18]最早開(kāi)始用OCTA進(jìn)行DR的研究，發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者出現(xiàn)DR之前，即可檢測(cè)到擴(kuò)大的視網(wǎng)膜中心凹無(wú)血管區(qū)(FAZ)面積和毛細(xì)血管間無(wú)灌注區(qū)。近幾年，較新的軟件算法提供了更準(zhǔn)確的相關(guān)參數(shù)，用于量化視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管情況。近期，DIMITROVA等[19]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者出現(xiàn)DR之前表層及深層毛細(xì)血管叢密度降低、血流速度降低及FAZ面積擴(kuò)大。所以，OCTA可作為視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)早期改變的檢測(cè)手段。

除此之外，目前正在研究的早期檢測(cè)DR的一種頗有前景的參考指標(biāo)還包括視網(wǎng)膜血管直徑的變化。鑒于糖尿病對(duì)視網(wǎng)膜血管的突出影響，研究人員通過(guò)數(shù)年的隨訪，發(fā)現(xiàn)更大的視網(wǎng)膜血管直徑預(yù)示著更高的發(fā)病率與更嚴(yán)重的疾病程度，而血管直徑的變化值相較于其絕對(duì)值靈敏度更高[20]。同時(shí)，血管直徑以外的一些血管結(jié)構(gòu)指標(biāo)，包括彎曲度、分形維數(shù)和分支夾角，同樣被認(rèn)為是早期疾病的指標(biāo)。但是，由于目前缺乏對(duì)于眾多指標(biāo)明確的一個(gè)異常界定值，所以其暫未得到廣泛的臨床運(yùn)用。

2.2視網(wǎng)膜功能改變檢測(cè)手段 通過(guò)對(duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行電生理評(píng)估，多焦視網(wǎng)膜電圖(mfERG)目前是檢測(cè)視網(wǎng)膜黃斑功能的一種高靈敏度評(píng)估方法。因?yàn)榕c健康對(duì)照組相比，無(wú)DR的糖尿病患者mfERG檢測(cè)結(jié)果中潛伏時(shí)間顯著增加，且除了潛伏時(shí)間延長(zhǎng)以外，在無(wú)DR的DM患者中，也發(fā)現(xiàn)了mfERG振幅的下降[21]，但振幅的改變?cè)陬A(yù)測(cè)DR發(fā)展上證據(jù)學(xué)并不充分，可能是由于受試者之間的主觀差異，且振幅的改變往往需要更大的視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷量，所以，目前對(duì)于mfERG振幅的改變與DR發(fā)展的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。在標(biāo)準(zhǔn)的ERG中，5個(gè)經(jīng)典反應(yīng)可用于評(píng)估整個(gè)視網(wǎng)膜對(duì)光刺激的電生理反應(yīng)。其中，代表內(nèi)層視網(wǎng)膜細(xì)胞間相互作用(主要是無(wú)分泌細(xì)胞)的ERG振蕩電位，與視網(wǎng)膜缺血性改變表現(xiàn)出一定的相關(guān)性；在無(wú)DR的糖尿病患者BRB尚未受到損傷時(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)振蕩電位異常，再次提示在微血管病變出現(xiàn)之前已發(fā)生早期功能學(xué)改變。

微視野檢查是一種主觀性的視網(wǎng)膜功能相關(guān)檢查，檢查結(jié)果往往與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變區(qū)域相對(duì)應(yīng)，可以提供早期功能學(xué)改變證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，相較于無(wú)DR的健康人，糖尿病患者在未出現(xiàn)DR之前，通過(guò)微視野檢查可發(fā)現(xiàn)中央凹敏感性降低，且中央凹敏感性降低區(qū)域在一定程度上與SD-OCT所測(cè)得的感光細(xì)胞層厚度、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層-內(nèi)叢狀層厚度、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度，以及糖尿病性神經(jīng)病變嚴(yán)重程度相關(guān)[22]。

對(duì)比靈敏度(CS)的改變目前已被證實(shí)可發(fā)生在無(wú)DR的糖尿病患者中，甚至在 Snellen視力表檢測(cè)結(jié)果正常的患者中，也能檢測(cè)到CS的異常。但是，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量早期CS改變的程度，主要原因是該檢測(cè)方式極大程度上受到測(cè)試的主觀性、測(cè)試技術(shù)與測(cè)試條件的限制。在對(duì)伴有DR與不伴DR的糖尿病患者進(jìn)行研究中，DURN等[23]發(fā)現(xiàn)伴有DR的糖尿病患者測(cè)得的CS與低對(duì)比度視力均較差。因此，CS的檢測(cè)為早期發(fā)現(xiàn)、控制、逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜功能變化具有重大意義，但關(guān)于其統(tǒng)一衡量標(biāo)準(zhǔn)還需進(jìn)一步探索。

據(jù)目前研究，作者認(rèn)為在糖尿病的進(jìn)展中，其視網(wǎng)膜的氧代謝情況發(fā)生了變化。DR早期視網(wǎng)膜血流速率下降與視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的微血管循環(huán)異常密切相關(guān)，此時(shí)光感受器的耗氧量增加，動(dòng)靜脈氧飽和度差增加。在一項(xiàng)最新的研究中，HARDARSON等[24]發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間推移，糖尿病患者視網(wǎng)膜大血管內(nèi)血氧飽和度增加，動(dòng)靜脈壓差減少，而視網(wǎng)膜病變分級(jí)無(wú)明顯變化。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，視網(wǎng)膜血氧飽和度的變化可能先于DR的分級(jí)進(jìn)展，且血氧飽和度變化程度對(duì)疾病進(jìn)展的評(píng)估比DR分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)更敏感[24]。但同時(shí)作者也發(fā)現(xiàn)，在不同的研究中，動(dòng)靜脈氧飽和度的變化似乎不盡相同，這可能與每項(xiàng)研究中測(cè)量血氧飽和度的檢測(cè)手段不同相關(guān)。

2.3分子生物標(biāo)志物 血液或局部組織中的分子生物標(biāo)志物通過(guò)參與DR發(fā)生、發(fā)展的不同階段，可以用于評(píng)估DR病理或生理過(guò)程的指標(biāo)。目前，已有許多研究證實(shí)了DR不同階段的各種生物標(biāo)志物，本綜述僅對(duì)DR臨床前期的生物標(biāo)志物進(jìn)行歸納總結(jié)。

通過(guò)缺血誘導(dǎo)，由血管內(nèi)皮分泌的VEGF，作用在于提升血管通透性和促進(jìn)新生血管形成。LIU等[25]通過(guò)將健康對(duì)照組與 DR 的不同階段的血清中VEGF水平相對(duì)比，可以發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有 DR 的糖尿病患者中，VEGF水平顯著升高，并隨著病情嚴(yán)重程度的增加而增加。視網(wǎng)膜分子成像技術(shù)的進(jìn)展有助于在無(wú)創(chuàng)條件下將目標(biāo)標(biāo)記物可視化，這對(duì)于早期檢測(cè)DR具有臨床意義。SUN等[26]通過(guò)該種方式對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜毛細(xì)血管進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，其內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF受體2的表達(dá)增加，且這一發(fā)現(xiàn)與臨床試驗(yàn)結(jié)果相似，糖尿病患者視網(wǎng)膜組織中的VEGF受體2高于年齡匹配的健康對(duì)照組。以上現(xiàn)象均說(shuō)明，VEGF分子與VEGF分子受體均可作為早期篩查DR的靈敏指標(biāo)。

由于炎癥參與DR的各個(gè)階段，研究者對(duì)炎性生物標(biāo)志物展開(kāi)了研究，用于早期檢測(cè)DR[27]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，DR患者以IL-1a、IL-3、單核細(xì)胞趨化蛋白2、干擾素為代表的炎癥細(xì)胞因子水平顯著增加。同樣，研究表明糖尿病患者的抗炎化合物脂蛋白A4和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的下降也可能是DR的一個(gè)潛在評(píng)估指標(biāo)[28-29]。在糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)展中起關(guān)鍵作用的AGEs是一種非酶促糖結(jié)合產(chǎn)物，其在糖尿病患者中增加并與受體結(jié)合激活促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，沒(méi)有 DR 的糖尿病受試者的AGEs水平顯著增加，尤其是 N-ε羧甲基賴氨酸，且血清AGEs水平與DR嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[29]。 除了血糖和糖化血紅蛋白外，N-ε羧甲基賴氨酸被認(rèn)為是 DR 發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[30]。

總體來(lái)說(shuō)，幾乎所有的研究均表明，即使沒(méi)有明顯的視網(wǎng)膜病變的臨床體征，視網(wǎng)膜功能和結(jié)構(gòu)損傷的證據(jù)已存在。所以，早期對(duì)糖尿病患者進(jìn)行視網(wǎng)膜病變相關(guān)篩查，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)人群并及時(shí)予以預(yù)防與干預(yù)，是至關(guān)重要的。

3 小 結(jié)

通過(guò)對(duì)近年來(lái)關(guān)于DR的早期病理改變的相關(guān)研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，雖然目前病變發(fā)展的先后順序仍無(wú)定論，但神經(jīng)病變和脈管系統(tǒng)的改變均是導(dǎo)致DR 的重要因素。視網(wǎng)膜微血管改變與VEGF、TNF-α、EGF、TGF-β等多種細(xì)胞因子與血管之間的相互作用密切相關(guān)，而神經(jīng)病變更多地與谷氨酸積累、神經(jīng)保護(hù)因子缺乏、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥等因素相關(guān)。參與介導(dǎo)神經(jīng)視網(wǎng)膜退行性病變和微血管病變的介質(zhì)目前尚未明確，其中VEGF等眾多的細(xì)胞因子與氧化應(yīng)激過(guò)程可能成為病變之間的介導(dǎo)因素。同時(shí)，在對(duì)早期病變最新檢測(cè)手段的歸納中，OCT、OCTA及血管直徑等結(jié)構(gòu)相關(guān)性檢測(cè)手段與mfERG、微視野檢查、色覺(jué)檢查、CS、氧代謝相關(guān)指標(biāo)的功能性檢測(cè)手段，以及VEGF、多種炎性因子、AGEs等生物標(biāo)志物，均可發(fā)現(xiàn)DR病變之前的眼內(nèi)環(huán)境改變。本文對(duì)近年來(lái)DR相關(guān)檢測(cè)手段發(fā)展進(jìn)行綜述，旨在希望通過(guò)這些手段對(duì)糖尿病患者進(jìn)行視網(wǎng)膜病變相關(guān)篩查，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)人群，及時(shí)予以預(yù)防與干預(yù)。