血清尿酸、胱抑素C、β2微球蛋白與高血壓左心室肥厚關系的研究進展

陸 川，姚 巍

高血壓在全球發展中國家的發病率仍呈上升趨勢，我國18歲以上成年人中約有2.445億人患有高血壓，只有約15.3%的人達到了血壓控制標準[1]。左心室是高血壓器官損傷的主要靶點，左心室肥厚(LVH)除了作為器官損傷反應，也是心血管發病率和死亡率的獨立危險因素[2]。除腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活所致的壓力及容量負荷過載導致心室肥厚外，炎癥與氧化應激也是促進心室肥厚發生發展的關鍵因素。有研究表明，血清尿酸、胱抑素C(cystatin C，CysC)、β2微球蛋白與高血壓左心室肥厚的發生與發展密切相關，其機制可能為炎癥、壓力過載及氧化應激，現就相關研究進行綜述。

1 血清尿酸與高血壓左心室肥厚

尿酸是高等動物嘌呤分解代謝的最終產物，生理條件下機體內尿酸的合成和排泄是平衡的，平衡打破，就會導致高尿酸血癥。男性尿酸水平>420 μmol/L或女性尿酸水平>360 μmol/L被認為是高尿酸血癥[3]。

有研究表明，高尿酸血癥與高血壓、心房顫動以及心血管事件的發生有關[4-6]。尿酸已被證明能促進多種細胞的炎癥反應，高尿酸血癥調控NLRP3炎性小體、巨噬細胞M1/M2極化、超敏C反應蛋白(hs-CRP)等炎癥信號通路[7]。Xiao等[8]發現可溶性尿酸通過Toll樣受體4介導的途徑增加人原發性腎近端小管上皮細胞NALP3炎性小體和白細胞介素-1β的表達，從而調節炎癥反應等分子信號促進心血管疾病的發生和發展。炎癥上調可觸發成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，從而增加Ⅰ型膠原的生成，形成心肌纖維化和Ⅱ型纖維，促進左心室肥厚的發生和發展[9]。Adewuya等[10]選取271例高血壓病人，并以年齡、性別一致的非高血壓人群作為對照，分別測定血清尿酸水平，發現血清尿酸與高血壓呈正相關，是研究高血壓人群左心室肥厚的可靠指標，血清尿酸異常的高血壓病人左心室肥厚較血清尿酸正常者更為常見。Catena等[11]在367例無臨床相關心血管和腎臟并發癥的非糖尿病高血壓病人中進行橫斷面研究，結果表明，高血壓合并左心室肥厚病人高尿酸血癥發生率為無左心室肥厚病人的2倍，尿酸水平與左心室質量有直接的關系。此外，研究表明，氧化應激在各種心血管疾病的發生和發展中發揮重要作用，如心律失常、心肌病、缺血/再灌注損傷和心力衰竭等，還可促進細胞凋亡、肥大和纖維化，促進心肌肥厚發生發展[12]。血尿酸水平可反映黃嘌呤氧化酶活性和由此產生的組織氧化應激程度[13]。Rekhraj等[14]的研究表明，高劑量別嘌呤醇(一種黃嘌呤氧化酶抑制劑)可抑制左心室肥厚，降低左心室收縮末期體積，改善內皮功能和動脈僵硬度，其機制為降低氧化應激及炎癥反應。

2 CysC與高血壓左心室肥厚

CysC又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種低分子量的非糖基化陽離子堿性蛋白，屬于內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，被認為是一種血清生物學標志物，由身體所有有核細胞以恒定速率分泌的一種低分子量蛋白質，尤其集中在體液中。其分泌不受性別、年齡、疲勞、飲食的影響，可被腎小球自由過濾，在近端小管中幾乎完全重新吸收、降解，且不進行腎小管分泌。因此CysC目前被廣泛用于評價腎臟功能。

此外，除了作為腎功能評價標志物，有新的研究表明，CysC與高血壓左心室肥厚有密切聯系。Tousoulis等[15]納入319例未經治療的新診斷為Ⅰ～Ⅱ期原發性高血壓的病人，選取191名年齡、體質指數、性別匹配的正常血壓健康人為對照組，結果表明，血清CysC水平升高與左心室質量指數(LVMI)升高相關，其潛在機制可能是血清CysC與M235T和C-344T基因多態性相聯系；同時提出血清CysC作為一種更好的腎功能評估指標，可能是臨床前心血管結構變化的一個更強的預測指標，甚至直接參與左心室肥厚幾何結構的發展。Li等[16]以823例高血壓病人為研究對象，其中左心室肥厚287例，非左心室肥厚536例，研究表明血清CysC濃度是高血壓左心室肥厚的獨立標志物。Prats等[17]選取49例非糖尿病原發性高血壓病人，測定其血清CysC、血清肌酐、腎小球濾過率，發現血清CysC可能是高血壓人群心肌肥厚發展的一個標志物，可在原發性高血壓早期檢測到心肌肥厚。Androulakis等[18]研究發現，白大褂高血壓病人的血清CysC水平以及動脈僵硬度和左心室質量指數明顯升高，提出血清CysC可能是白大褂高血壓亞臨床靶臟器損傷的預后標志物。Sakuragi等[19]也提出，血清CysC升高與高危左心室重構(偏心和向心性肥厚)的發生率增加相關，其水平在預測心臟結構和功能變化方面比血清肌酐更敏感。最近，Shen等[20]比較了高血壓病人(634例)和非高血壓病人(411例)的血清CysC水平，同時建立橫斷主動脈縮窄(TAC)小鼠模型和原代心肌細胞、成纖維細胞的機械拉伸模型進行研究。結果顯示：高血壓病人血清CysC水平較高，血清CysC升高是排除其他干擾因素后左心室肥厚的獨立預測因子；壓力過載誘導心肌細胞分泌更多的CysC；外源性CysC可進入心肌細胞，通過調控絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路對原代心肌細胞產生促肥厚作用；同時做出推測：在高血壓病程的早期，由于動脈血壓升高，心臟可能會分泌更多的CysC，導致血清CysC輕微升高。心臟源性CysC甚至可能通過自分泌或旁分泌作用形成正或負反饋機制，直接參與調控高血壓所致心肌肥厚的發病機制。

3 β2微球蛋白與高血壓左心室肥厚

β2微球蛋白是分子量約11.8 kDa的非溶酶化多肽，廣泛存在于人細胞和血小板表面，可被腎小球自由過濾，并被近端小管細胞重新吸收，但不被腎小管分泌，它被認為是估算腎小球濾過率(eGFR)和檢測輕中度腎功能不全的參數。

隨著人們對高血壓及其靶器官損傷的認識加深，β2微球蛋白除作為高血壓腎臟損害標志物以外，也用于評價高血壓心臟受損、主要心血管事件及全因死亡率等。Wang等納入460例老年孤立性高血壓病人，通過中位數為3.25年的觀察隨訪，發現在沒有嚴重腎功能不全的老年孤立性高血壓病人中，即使在調整肌酐、eGFR和CysC后，血清β2微球蛋白濃度也與主要心血管事件和全因死亡相關，其機制可能與其是一種慢性炎癥標志物相關[21]。此外，β2微球蛋白可上調腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達[22]，而TNF-α可能通過激活三磷酸肌醇受體(IP3R)、蘭尼堿受體(RyR)鈣通道控制心肌細胞肌漿網鈣離子的釋放來誘導心肌細胞肥大[23]。張喬[24]選取134例老年高血壓病人(左心室肥厚組87例，無左心室肥厚組47例)作為研究對象，測定血β2微球蛋白，結果顯示，左心室肥厚組血β2微球蛋白較無左心室肥厚組明顯升高。Li等[25]通過實驗發現，壓力負載下心肌成纖維細胞中促纖維化基因的表達上調，促進心肌纖維化和肥厚的發生與發展，其機制為壓力負載下心肌細胞釋放可溶性β2微球蛋白，通過旁分泌作用于心肌成纖維細胞，轉激活表皮生長因子受體(EGFR)，上調促纖維化基因，從而促進纖維化。

4 小 結

血清尿酸、胱抑素C、β2微球蛋白可從多方面促進高血壓左心室肥厚的發生與發展，其更多潛在機制需進一步探索。上述指標與不同分級及不同年齡段的高血壓病人左心室肥厚之間的具體聯系尚未有足夠的臨床研究，缺乏相對準確的數據。目前我國高血壓病人的血壓控制達標情況不容樂觀，血壓控制不達標加重靶器官損害，在早期即可出現心臟及腎臟損傷。傳統心電圖及二維心臟彩超在診斷高血壓早期左心室肥厚方面缺乏敏感性，心臟磁共振普及程度較低，通過較易取得的血液學指標結合超聲及心電檢查或可提高早期左心室肥厚診斷的靈敏度，為盡早實施干預措施防止和逆轉左心室肥厚提供理論依據。