流體力學在膽石癥疾病的研究進展

顏喆，陸品相，羅軒明

（上海市徐匯區中心醫院普外科，上海 200003）

自膽道外科開展以來，人們不僅從膽道的解剖結構、生理方面認識膽道，更從疾病病因、發病機制等方面研究膽道疾病，加快了膽道外科的發展。膽石癥作為我國常見、多發良性疾病，發病率呈逐年增加趨勢[1]；其中膽囊結石合并肝外膽管結石的發病率為10%～18%[2]，嚴重威脅患者的生命安全。因此，了解膽結石形成原因、治療方法成為臨床研究的重點。膽道的流體動力學改變在膽石癥的發生過程中起到關鍵性作用，本文將結合近期的研究現狀并回顧既往研究結果，探討膽道流體力學的研究進展，旨在為膽道疾病的治療提供新的依據和指導，以期降低膽石癥所帶來的危險，并為預防和治療膽石癥提供理論依據。

1 膽道膽汁特性及研究方法

1.1 膽汁流動特性 膽道內連續的膽道靜水壓力梯度是保證膽汁從肝臟流入膽囊和流向十二指腸的基本動力學因素，根據膽汁流動特性分為2 個部分，其中膽汁從肝細胞間的毛細膽管流經肝內各級膽管進入膽囊為第一膽流，驅動力來自肝分泌壓和膽管收縮滲透壓，流動是緩慢的、均勻的、片流性質的；第二膽流指自膽囊經膽總管排入十二指腸過程，驅動力來自膽囊收縮壓和胰腺泡的分泌壓，膽汁流體特性因膽管的吸收和分泌而有所改變，是急促的、陣性的[3-5]。膽汁流動受進食、入肝血流[6]等多因素調控，尤其是第二膽流，常呈不規律陣發性流動；由于膽管除Oddi 括約肌外無平滑肌組織，缺乏自行蠕動，肝外膽管在受到炎癥牽拉等因素影響可導致膽管變形，進而導致膽流發生改變，可能形成若干渦流、膽管內壓力增大等變化，并最終形成導致膽道結石。因此，研究膽流對于膽石癥疾病的預防治療及其重要。

1.2 膽道壓力特性 膽道內的膽道壓力一般通過膽道T 管外引流方法檢測膽道內壓力，通過檢測膽汁的粘度等方法評估膽汁流動力學；也可根據Caroli 裝置原理，自制簡易膽道測壓裝置檢測膽道壓力及膽汁流量[7]，或通過計算機輔助99mT c-HIDA 顯像方式，得出膽道壓力，對臨床治療具有指導性意見。人體肝膽管壓力為（40.18±6.08）kPa，膽囊壓力為（26.95±9.34）kPa，膽總管壓力為（33.76±5.85）kPa，十二指腸腔內壓力為（7.11±1.44）kPa，肝膽管與十二指腸腔內壓差為29.4～34.3 kPa[5，8]。然而上述方法均存在一定局限性，不能充分顯示個體化膽流特性，因此，為避免加重患者負擔，通過借助體外模擬技術探討流體力學在膽石癥疾病中的影響至關重要。

1.3 體外模擬膽道流體力學方法 Bird 等[9-10]對理想化和真實膽管模型進行了深入研究，數值模擬了膽管中的定向流動，并對結石成因進行深入分析；Meyer等[4]通過建立小鼠肝小葉膽道流動力學的3D模型，用于預測藥物引起的膽汁流量變化；隨著影像技術和計算流體力學（computational fluid dy‐namic CFD）的發展，CFD 成為研究膽道系統流量和功能的重要工具之一[11]，可通過體外模擬重建膽道結構，并根據膽道內流速、流量、壓力等探討膽管疾病發生原因、部位?；趫D像的膽道流體力學研究步驟包括三維模型重建、有限元模擬構建、邊界條件設定及膽道動力學數值模擬分析等，模擬膽囊、膽囊管、毛細膽管等結構。肝膽動態核素顯像是一種無創傷性、高特異性的功能顯像技術，其可實時定量評估膽汁從肝臟排泄至腸道的全過程，測定肝臟、膽管、十二指腸放射性核素轉運情況，作出定量和定性診斷，記錄不同研究對象膽汁動力學[12]。因此，通過多角度、多方式重建個體化膽道模型，精準化判斷膽汁流體特性，對于膽石癥成因分析是可行的。

2 膽道膽汁流體特征與膽石性疾病的關系

2.1 流體力學與膽囊結石的關系 部分研究學者[13]根據膽囊收縮特點及膽汁屬性采用SIMPLER算法建立收縮膽囊內膽汁流動的數學模型，顯示出膽囊收縮時，囊內出口附近區域存在明顯的S 型漩渦，并大膽假設該區域的存在可能是形成膽囊結石的重要條件。通過CFD仿真、三維建模等研究膽囊管結構，均可從流體力學中證實膽囊管能提供恒定阻力控制膽囊內膽汁流出[9，11]，顯示膽囊管形態及膽囊窩附近漩渦是膽囊結石形成的重要因素[9，11，13]，且由于流體力學條件各異，膽汁流入、流出膽囊均會產生強度不同、數目不等的渦流，造成膽囊內可能不只存在一個結石，且結石大小亦不相同[14]；同時，膽囊結石存在也會導致流體力學的改變，形成新的漩渦，導致膽囊結石形成。另外，膽囊內膽汁為非牛頓流體，即靜態或低切變率時，膽汁內成分依賴其間的引力，相互聚集、沉淀，促進結石生成[15]。因此膽囊結石的形成是由多因素造成，根據膽囊形態模擬膽囊內流體力學可預判結石發生可能，避免因膽囊結石堵塞膽囊膽管引起重癥膽囊炎。

2.2 流體力學與肝內膽管結石的關系 肝內膽道結石是我國良性膽道疾病患者死亡的重要原因之一，應遵從“去除病癥、取盡結石、矯正狹窄、通暢引流、防止復發”方針，需根據結石部位、數量、膽管狹窄部位和程度等制訂個體化的治療方案并選擇合適的手術方法[16]；膽管分叉部即膽道夾角處存在一個狹窄部，管腔變小，膽流對膽管壁的沖擊力就大，如果膽道發生感染，膽汁或泥沙性膽汁呈非牛頓流體特性，其炎性反應致使分叉部膽管內膜先遭受破壞，繼發病理性狹窄，導致該處膽汁流速減慢，膽汁淤積于狹窄部膽管上游，形成結石[17]；相反，膽道狹窄及結石形成亦會導致膽道壓力增加，進而導致膽汁通過肝細胞途徑及匯管區淋巴間隙途徑返流入血[18]，引發嚴重并發癥。目前，肝內膽管結石的手術治療常采取肝切除術、肝門部膽管重建術、膽管空腸吻合術、保留Oddi括約肌的肝門膽管狹窄成形皮下盲袢埋置術（oddi sphincter-preserved cholangio‐plasty with hepatico subcutaneous stoma，OSPCHS）等[16，19-21]通過治療可解除膽道狹窄，恢復膽道通暢性，保持流體特性穩定，減少膽汁漩渦形成，抑制膽管繼發纖維化，預防并延緩結石復發，避免病情進一步惡化。非手術治療包括介入治療即經皮膽道鏡取石術（percutaneous transhepatic cholangioscopic lithotripsy，PTCSL），該手術方式因對穿刺目標膽管的不確定性和肝內膽管的變異性等因素，在一定程度上限制了其在臨床上的推廣運用[22]。然而，通過體外3D模擬不同經皮膽管入徑，可優化手術入路，減少術中時間，提高結石清除率。尤其是對于合并左右肝膽管出現狹窄患者，甚至可在透視下放置膽道內支撐管，擴張膽管狹窄狹窄部位，通暢膽道，降低結石復發率。

2.3 流體力學與肝外結石的關系 肝外膽管結石患者術中通過經膽囊管測量膽道內壓力，指導膽總管切開后一期縫合[23]；對于膽總管結石行T 管引流術后患者，膽道測壓與膽汁流出量能彌補膽道小結石在造影時不易發現的缺陷，指導拔除T管，縮短住院天數，減輕患者經濟負擔[7]。因此，對于肝外膽管結石患者，及時有效測量膽道壓力、膽汁流量等能指導手術方案的選擇，避免因過早或過遲拔除T 管而加重患者損傷，延緩愈合。

3 流體力學在膽石性黃疸中的應用

梗阻性黃疸是膽管結石常見并發癥，膽道梗阻時門靜脈受膽管壓迫導致肝臟血供由門靜脈供血優勢逐漸轉變為肝動脈優勢，肝血流及膽汁動力學均發生改變，導致肝竇淤血、微循環障礙、小膽管增生與肝纖維化，最終引起肝細胞凋亡。對于梗阻性黃疸，尤其是惡性梗阻性黃疸患者，非手術治療采用經皮經肝膽道引流術（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）或/和膽道內支架引流術（en‐doscopic retrograde biliary drainage，ERBD）途徑進行減黃治療，通過CFD 模擬建立膽道流動力學的3D 模型，有利于模擬選擇方式減黃治療，能更好保持膽道引流通暢，盡快降低膽道壓力，促進肝功能恢復，尤其為惡性梗阻性黃疸患者提供更及時的手術時機是十分有利的。有學者通過3D體外模型流體力學檢測顯示，具有多側孔的膽管內支架引流不但可能無法提高流量，而且可能會導致膿毒癥的碎片堵塞引流管[24]，因此，如何選擇引流管，需要強調流體力學在其中的應用原理。

4 流體力學在醫源性膽管損傷中的應用

醫源性膽管損傷（iatrogenic bile duct injury）常導致膽管狹窄和吻合口狹窄，部分患者合并血管損傷。通過對增強CT和MRI的原始圖像數據進行三維重建和三維可視化分析，模擬膽道及血管流體情況，明確膽管狹窄位置和是否存在血管損傷；測量肝門深度和左肝管橫部長度；評估是否存在肝臟萎縮、肝門旋轉和肝內膽管結石，為膽管損傷的手術入路和手術方案的選擇提供直觀和定量依據，并制定醫源性膽管損傷后狹窄的三維可視化評估與分型及相應的治療原則[25-26]。當前膽囊切除術所引起的損傷性膽管狹窄是良性膽管狹窄的首位因素，經內鏡逆行膽管造影（ERCP）治療良性膽管狹窄具有創傷小、療效確切、可反復操作等優點，主要手段為球囊擴張及膽道支架置入，膽道支架可根據類型、結構等特點分為塑料支架、非腹膜金屬支架、全覆膜自膨式金屬支架（fully covered self-expandable metal stent，FCSEMS）及生物可降解支架等型號[27-28]；對于嚴重吻合口狹窄可采用磁力再通技術治療[29]；無論是行ERCP還是磁力再通技術，其治療目的均是通暢膽管，恢復膽道內正常流體動力學，防止漩渦形成；如何避免過多次數擴張或無效擴張增加膽瘺、出血等風險是目前治療難點，通過體外模擬膽汁流體力學的變化可更好地指導良性膽道狹窄的治療，并有效預防吻合口狹窄、吻合口結石形成等。

5 小結

流體動力學在膽道疾病發生、發展、愈合中起到關鍵性作用，但因膽汁流速緩慢，并受多因素影響，導致膽汁流體力學的研究進展十分緩慢；當前在治療膽道疾病時，需充分利用MRCP、T 管造影、膽道測壓等有效方式測定膽道內流體特性，通過CFD、3D 重建等技術模擬膽道流體力學的改變，指導膽道疾病患者個體化精準治療，提高治療效果是必然趨勢。未來需要進一步結合計算機運算能力和圖像重建技術的發展，建立有效的膽汁動力學參數標準，開展更大樣本量的流體力學多因素分析，以提供更優質的醫療資源。