糖尿病心肌病治療中GLP-1心血管系統保護效應的研究進展

夏文靜，黃問銀，唐新虎，谷翔

(九江學院附屬醫院心血管內科，江西 九江 332000)

糖尿病心肌病指糖尿病所致的特異性心肌病[1]，其發病機制及病理過程復雜，是糖尿病治療的研究重點。傳統藥物降低糖尿病心肌病并發癥發生風險的效果欠佳。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)作為新一代降糖藥物，因獨立于降糖效應外的心血管系統保護效應而受到廣泛關注。GLP-1主要由空腸、回腸的腸L細胞分泌，通過與特異性GLP-1受體(GLP-1 receptor,GLP-1R)結合發揮效應，是目前已知的作用最強的腸道促胰島素分泌肽。GLP-1R在體內廣泛分布于多個器官，除心臟外還存在于腦、胰腺、腎臟、胃腸道等臟器；而小鼠心肌細胞組織染色發現，GLP-1R廣泛存在于心房、心室、室間隔、血管內皮及心內膜，其中心內膜分布最廣泛[2]，這是GLP-1發揮心血管系統保護效應的基礎。GLP-1半衰期<2 min，目前應用于臨床治療的是氨基酸序列或側鏈結構經過改造的GLP-1類似物，其生理效應與GLP-1相似但血漿半衰期較GLP-1更長。目前國內已上市的GLP-1類似物包括艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽、貝那魯肽、洛塞那肽、司美格魯肽、阿必魯肽，除多種降糖機制外，GLP-1還可調控血壓、血脂、體重等心血管疾病相關危險因素，并通過抗動脈粥樣硬化、改善心肌供血和血管內皮細胞功能、減少氧化應激、調節心肌細胞凋亡和自噬等機制保護心血管系統。現就糖尿病心肌病治療中GLP-1心血管系統保護效應的研究進展予以綜述。

1 調控心血管疾病危險因素

目前已知的心血管系統相關危險因素包括體重、血脂、血壓、血糖等。GLP-1保護心血管系統最直接、最簡單的方式是調控上述危險因素，達到改善糖尿病心肌病患者心功能的目的。

GLP-1的減重效應已通過多個大型臨床試驗結果得到證實，雖然獲益較小，但LEADER試驗[3]和SUSTAIN-6試驗[4]結果均證實對比安慰劑組，利拉魯肽和司美格魯肽干預組體重均下降(P<0.05)。目前研究認為，GLP-1減重的機制主要是通過抑制食欲、延緩胃排空的方式調節體重[5]。血壓也是影響心血管疾病患者預后的重要因素。Davies等[6]分析證實，糖尿病患者收縮壓下降與大血管及微血管事件風險、心源性死亡風險降低相關。Okerson等[7]納入2 171例2型糖尿病患者，使用艾塞那肽治療6個月后，患者的收縮壓平均下降了2.8 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；而目前已公布的LEADER試驗[3]、SUSTAIN-6試驗[4]、ELIXA試驗[8]和HARMONY OUTCOMES試驗[9]結果均肯定了GLP-1類似物降低收縮壓的效應。目前有研究結果表明，GLP-1通過降低腎小管鈉氫交換子3活性的方式利尿及促進尿鈉排泄，并通過改善血管內皮功能、降低交感神經系統張力、恢復正常血管張力等機制控制血壓[10]。

除減重、降壓外，GLP-1的降脂效應也得到廣泛關注。Oudhoff等[11]的臨床試驗發現，2型糖尿病患者采用二肽基肽酶4抑制劑維格列酮治療4周后，三酰甘油水平明顯下降，殘粒脂蛋白代謝也有改善；隨后的臨床研究也充分肯定了GLP-1類似物及受體激動劑對血脂的有益調控效應[12]。而具體的調控機制，Rakipovski等[13]認為GLP-1類似物通過調控炎癥通路發揮調脂效應；Wu等[14]在糖尿病大鼠及棕櫚酸處理的H9C2心肌細胞中發現，GLP-1通過下調Rho激酶/過氧化物酶體增殖物激活受體α通路表達減輕心肌細胞脂毒性，改善心臟功能。綜上所述，GLP-1干預危險因素的效應較為肯定，可為糖尿病心肌病患者的臨床治療提供依據，但在減重、降壓、調脂等治療領域的應用仍需要更多研究論證。

2 抗動脈粥樣硬化

血脂異常是動脈粥樣硬化病理機制的重要環節，除改善血脂譜外，GLP-1還通過其他機制發揮抗動脈粥樣硬化效應。Rizzo等[15]報道，無冠狀動脈疾病史的糖尿病患者在接受8個月的利拉魯肽治療后，血脂譜改善的同時頸動脈內膜-中層厚度也減小；Arakawa等[16]進一步認為，GLP-1通過抑制單核/巨噬細胞在動脈壁上的浸潤、聚集和泡沫化，以抑制腫瘤壞死因子-α等炎癥介質的合成及分泌的方式發揮抗動脈粥樣硬化作用。而隨著對動脈粥樣硬化機制研究的深入發現，GLP-1可能通過“抗炎癥”的方式發揮抗動脈粥樣硬化作用。Wojciech等[17]研究發現，GLP-1類似物可影響腫瘤壞死因子誘導的內皮細胞炎癥反應，GLP-1受體激動劑可下調冠狀動脈內皮細胞和主動脈內皮細胞中核因子κB及黏附因子(細胞間黏附因子、血管-細胞黏附因子)的表達；Gallego-Colon等[18]在冠狀動脈平滑肌細胞中發現，GLP-1受體激動劑通過抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化、調控基質金屬蛋白酶表達，以干預炎癥反應的方式發揮抗冠狀動脈粥樣硬化的作用；Rakipovski等[13]則在動物模型中得到了相似的結論，在載脂蛋白E基因敲除小鼠和低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠中觀察到，GLP-1可干預白細胞作用、膽固醇代謝、脂質介導的信號轉導等，通過抗炎機制發揮抗動脈粥樣硬化作用。上述研究結果為GLP-1類似物應用于冠狀動脈疾病的治療提供了依據和思路。

3 改善心肌供血

GLP-1改善心肌供血、減輕缺血及缺血再灌注損傷的機制可能與改善血脂譜有關，且得到許多動物實驗研究結果的支持。Ban等[19]研究發現，在C57BL/6小鼠缺血再灌注模型中發現，無論是建模前干預還是建模后干預，GLP-1均可部分通過GLP-1R的作用增加冠狀動脈血供、減輕心肌缺血再灌注損傷，改善干預組小鼠的心臟舒張功能；Timmers等[20]在以結扎前降支的方式建立的心肌缺血再灌注損傷豬模型中發現，艾塞那肽預干預組心肌梗死面積減小，彩色多普勒超聲所示的心臟收縮、舒張功能損傷減輕，這可能與阿塞那肽上調蛋白激酶B和Bcl-2蛋白表達有關；而Noyan-Ashraf等[21]發現，利拉魯肽治療可提高雄性C57BL/6糖尿病小鼠心肌梗死后的存活率，減小梗死面積，降低心臟破裂的發生率，這種保護效應可能與利拉魯肽誘導環腺苷酸形成、抑制胱天蛋白酶激活、改善內皮依賴性血管舒張有關，且他們還發現利拉魯肽可上調多種心臟保護性基因的表達，這種保護性效應與體重下降無關。有研究發現，以能誘導GLP-1產生的阿格列汀喂養家兔，在行冠狀動脈阻塞干預后，阿格列汀組呈劑量依賴性降低心肌梗死面積，提高心臟射血分數[22]。GLP-1對血脂的調控、心肌供血及動脈粥樣硬化病理過程的改善均有益于糖尿病心肌病外的冠狀動脈疾病的治療，未來可能成為冠心病藥物治療的新方向。

4 改善血管內皮細胞功能

正常的血管內皮細胞功能有益于維持動態、平穩的血管內環境，為心肌細胞提供充足、穩定的血流供應；而內皮細胞功能紊亂是心肌梗死、缺血性心肌病、糖尿病心肌病等共同的病理機制。Nystrom等[23]發現，GLP-1可改善糖尿病患者的內皮細胞功能紊亂，但起初的文獻報道多僅為現象描述。近年來開始出現更細化深入的機制研究。Cai等[24]闡述了以GLP-1干預內皮細胞能減輕氧化應激誘導的內皮細胞功能紊亂與過度激活的自噬，這種保護效應通過逆轉表觀遺傳因子組蛋白去乙酰化酶6的下調，抑制胞外信號調節激酶1/2通路磷酸化實現；Le等[25]以棕櫚酸誘導胰島微血管內皮細胞損傷為研究背景，證實了利拉魯肽通過GLP-1R/蛋白激酶A和人鳥苷三磷酸環化水解酶1/一氧化氮合酶通路減少內皮素1的分泌，減輕胰島微血管內皮細胞損傷；Helmst?dter等[26]觀察發現，利拉魯肽可減少內皮細胞中白細胞運動、抑制髓系細胞向血管壁浸潤，從而減少氧化應激、增加一氧化氮的生物利用度，并且這種對血管炎癥的調節效應可能以內皮細胞為載體，獨立于降糖效應以外。

5 減少凋亡、調節自噬

凋亡及自噬均是糖尿病心肌病病理機制的重要環節。Toyoda等[27]發現在移植的胰島組織中，GLP-1R參與的信號通路可能通過調控細胞凋亡及自噬的方式保護胰島β細胞，但對心肌細胞是否有類似保護效應尚不明確。Ravassa等[28]發現星形孢菌素、棕櫚酸酯和神經酰胺誘導的心肌細胞凋亡可被GLP-1抑制，但未進一步深入研究機制；而后越來越多的團隊開始關注GLP-1對心肌細胞凋亡的影響并探討具體機制，學者們開始將GLP-1與糖尿病心肌病的臨床治療聯系起來。Younce等[29]研究發現，GLP-1可影響內質網應激，減少高糖誘導的心肌細胞凋亡；Wang等[30]在糖尿病大鼠動物模型中發現，GLP-1通過環腺苷酸/蛋白激酶A調控的信號通路，下調下游Rho磷酸化水平，抑制氧化應激及細胞凋亡，改善心臟微循環功能；而高糖培養的心肌微血管內皮細胞中，GLP-1可明顯減少氧化應激及心肌內皮細胞凋亡，改善心臟功能及心臟糖代謝；Wu等[31]在高糖培養的H9C2心肌細胞和糖尿病大鼠動物模型中發現，利拉魯肽通過激活鳥嘌呤核苷酸轉化因子交換蛋白1/蛋白激酶B信號通路下調細胞外活性氧水平、抑制心肌細胞凋亡；Zhang等[32]發現，GLP-1可通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/Bad信號通路減輕晚期氧化蛋白產物誘導的H9C2心肌細胞凋亡。

自噬是機體在應激狀態下通過自噬溶酶體途徑降解損傷或衰老的細胞器、大分子物質的一種適應性反應，但過度或持續激活的自噬反而損傷細胞。目前GLP-1對病理背景下心肌細胞自噬水平調控的文獻報道較少。Lee等[33]報道，艾塞那肽可減輕阿霉素誘導的H9C2心肌細胞凋亡，調控自噬水平，減輕心肌細胞損傷；Yu等[34]報道，艾塞那肽和利拉魯肽通過調控哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/Unc-51樣激酶1通路相關的自噬減輕高糖誘導的心肌細胞損傷；Cai等[24]發現，GLP-1可能依賴于GLP-1R-胞外信號調節激酶1/2通路恢復組蛋白去乙酰化酶6調控過度激活的內皮細胞自噬發揮保護效應。GLP-1對心肌細胞病理狀態下凋亡與自噬的調控可能成為其未來藥理及臨床應用的研究重點。

已有許多研究從現象和機制上討論了GLP-1的心血管保護效應，但臨床試驗的結果不完全一致。觀察時期最長的LEADER試驗[3]發現對于合并冠狀動脈疾病及多個心血管病危險因素的2型糖尿病患者，利拉魯肽干預組的主要心血管事件風險、全因死亡率、心源性死亡率均下降，但對非致死心肌梗死和非致死腦卒中無明顯獲益；入組病例數相對少的SUSTAIN-6試驗[4]發現，與安慰劑組相比，司美格魯肽干預組患者的主要心血管事件發生率和非致死腦卒中率下降，而兩組非致死心肌梗死和心源性死亡風險比較差異無統計學意義；關注阿比魯肽效應的HARMONY OUTCOMES試驗[9]結果顯示，阿比魯肽干預組的主要心血管事件風險及心肌梗死發生率下降，余獲益無證據支持；需要特別指出的是，這些獲益均獨立于降糖效應之外。納入6 068例入組前180 d發生過急性冠狀動脈綜合征的2型糖尿病患者的ELIXA試驗[8]發現，利西拉肽組與安慰劑組主要心血管事件發生風險比較差異無統計學意義；入組近萬例、隨訪5年余、以度拉糖肽的血糖管理效應為主要研究目標的REWIND試驗中，度拉糖肽組與安慰劑組的全因死亡率比較差異無統計學意義[35]。大部分試驗結果在GLP-1降低心血管事件風險的效應方面具有較為肯定的結論[36-37]，但不同GLP-1類似物的干預結果仍有差異、并不完全一致，與入組病例的數量、追蹤觀察的時間及關注的事件終點有關，而不同氨基酸結構或分子側鏈是否影響作用機制及效應有待進一步研究。

6 結 語

糖尿病心肌病患者由無癥狀、體征的早期臨床階段至癥狀逐漸進展、體力耐受力及生活質量進行性下降的臨床失代償期較為漫長；所有心血管事件的發生發展也并非由某一個獨立的因素或機制所致。從病理生理角度分析，凋亡與自噬、動脈粥樣硬化、內皮細胞功能紊亂、冠狀動脈血供障礙等機制相互作用共同參與這一過程。傳統單一控糖的降糖藥物無法滿足改變結局與預后的臨床治療需要。而GLP-1作為備受關注的新型降糖藥，通過多種機制干預糖尿病心肌病的病理生理過程，除理想、安全的降糖外，更有望延緩代償至失代償的過程、改變患者的最終結局。GLP-1類似物的進一步研究和開發，有望為糖尿病尤其是糖尿病心肌病以及冠心病等其他心血管疾病患者的治療提供新思路。