肺動脈高壓靶向藥物治療的研究進展

王瑞，武云

(新疆醫科大學第一附屬醫院全科醫學科，烏魯木齊 830000)

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)從屬肺高血壓第一大類，其主要病理生理改變是肺動脈中膜平滑肌細胞異常增殖，內膜和外膜纖維化，原位血栓形成、叢狀病變以及周圍血管炎癥浸潤，導致肺動脈持續性異常收縮，引起肺血管阻力和肺動脈壓升高，最終致右心衰竭甚至死亡[1]。由于致病途徑多樣、發病機制復雜，治療效果欠佳，PAH被稱為心血管疾病中的“惡性腫瘤”。

2007年后，我國進入PAH靶向治療的新時代。臨床上使用的靶向藥物主要包括內皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonist，ERA)、磷酸二酯酶5(phosphodiesterase 5，PDE5)抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶(soluable guanylate cyclase，sGC)激動劑、前列環素類似物及前列環素受體激動劑等。靶向藥物發揮作用的靶點不同，故聯合不同作用機制的靶向藥物治療PAH具有合理性及可行性，在PAH的治療中起核心作用。因此，選擇聯合藥物治療的最佳配搭、應用聯合時機選擇等成為近年該領域研究的重點。現就靶向藥物治療PAH的研究進展予以綜述。

1 ERA

內皮素-1是導致血管收縮和增生的內源性物質，可與內皮素受體A和內皮素受體B結合。PAH患者的內皮素系統過度激活，導致血管持續收縮和平滑肌細胞增殖。ERA主要通過阻斷內皮素與其受體結合，抑制異常激活的內皮素系統發揮治療作用[2]。

1.1波生坦 波生坦為雙重ERA，可拮抗內皮素受體A和B，是首個合成的ERA類藥物。研究發現，波生坦可降低癥狀性PAH患者肺血管阻力和臨床惡化事件發生率[3]。我國的一項研究顯示，波生坦可顯著改善特發性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)、先天性心臟病相關肺動脈高壓(congenital heart disease pulmonary arterial hypertension，CHD-PAH)和結締組織病相關肺動脈高壓(connective tissue disease pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH)患者的運動能力、WHO心功能分級、生活質量和血流動力學[4]。有隨機對照研究發現，波生坦治療可顯著提高CHD-PAH患者4年生存率[5]，為波生坦治療相關類型的PAH提供了進一步的支持。

1.2安立生坦 與其他ERA相比，安立生坦對內皮素受體A的選擇性更高。EDITA研究發現，系統性硬化癥相關的PAH患者使用安立生坦治療后血流動力學、運動能力、WHO心功能分級均明顯好轉[6]。也有研究顯示，安立生坦可顯著降低門靜脈高壓相關性PAH患者的肺血管阻力，改善平均肺動脈壓、心臟指數[7]。針對我國CTD-PAH患者的研究發現，安立生坦治療可改善患者運動耐量、WHO心功能分級，降低N端腦鈉肽前體水平[8]。

1.3馬昔騰坦 馬昔騰坦是新一代的雙重ERA，具有高組織親和力、高生物利用度、作用持久的特點。SERAPHIN研究發現，與安慰劑相比，PAH患者服用3 mg和10 mg的馬昔騰坦后全因住院風險分別降低了18.9%和32.3%，使用3 mg的馬昔騰坦全因住院率降低了20.5%，全因住院天數由2.1 d縮短至0.98 d，而使用10 mg的馬昔騰坦住院率降低了33.1%，全因住院天數由2.1 d縮短至0.99 d[9]。日本的一項研究發現，馬昔騰坦可顯著改善PAH患者6 min步行距離(6 minute walking distance,6MWD)和WHO心功能分級，降低N端腦鈉肽前體水平和病死率[10]。此外，既往聯合使用波生坦或安立生坦未明顯好轉的PAH患者采用馬昔騰坦治療，心功能和運動耐量均顯著改善[11]。因此，馬昔騰坦有望作為波生坦或安立生坦的升級治療藥物。

2 PDE5抑制劑

PDE5抑制劑可減少環鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的降解，抑制細胞增殖，引起血管舒張。

2.1西地那非 西地那非自2005年被批準用于PAH的治療以來，已成為PAH的有效治療劑。西地那非治療可改善PAH患者6MWD、WHO心功能分級、血流動力學[12]。在一項評估PAH患者腎功能的試驗中，采用西地那非治療的患者腎小球濾過率升高，肌酐水平降低，而服用安慰劑的患者腎功能惡化[13]。表明腎功能好轉可能與PAH患者運動能力和WHO心功能分級改善相關，在維持或腎功能改善的患者中，惡化時間明顯延遲，病死率下降。2014年美國食品藥品管理局發布聲明，西地那非可用于兒童PAH的治療，且在國內外均取得一定的療效。西地那非無論是單獨使用還是與其他不同作用途徑的靶向藥物聯合用藥，均能有效改善患兒心功能，降低氧合指數、肺動脈壓和病死率[14-15]。

2.2他達拉非 他達拉非通過一氧化氮(nitric oxide,NO)-cGMP途徑增加NO水平，抑制血管平滑肌細胞增殖，發揮舒張血管的作用。他達拉非可提高PAH患者6MWD和生活質量，降低臨床惡化事件發生率，延緩臨床惡化的時間[16]。他達拉非對CTD-PAH患者也有顯著療效，可改善患者血流動力學及運動能力，不良反應少且輕微[17]。他達拉非也可用于年齡<18歲的PAH患者，與安慰劑組相比，他達拉非組6MWD顯著改善，且N端腦鈉肽前體、WHO心功能分級、超聲心動圖參數方面也有明顯好轉，但他達拉非組不良事件發生率高于安慰劑組[18]。有研究證實，PAH患者使用他達拉非治療2年后，藥物不良反應總體發生率為31.2%(523/1 676)，最常見的藥物不良反應為頭痛[19]。他達拉非治療兒童PAH、新生兒PAH及成人PAH的療效顯著，但是安全性欠佳，故在使用他達拉非治療的過程中應關注患者不良反應。

2.3伐地那非 伐地那非是比西地那非更強效、選擇性更高的PDE5抑制劑。伐地那非能明顯提高PAH患者的6MWD和心臟指數，降低平均肺動脈壓、肺血管阻力和臨床惡化率[20]。有研究采用不同劑量的伐地那非(5、10、20 mg)治療PAH，結果顯示，患者6MWD明顯增加，活動耐量提高，肺動脈收縮壓明顯下降，且呈一定的量效關系，與20 mg相比，10 mg的伐地那非不良事件的發生率更低[21]。伐地那非對于兒童PAH也有顯著療效，可改善其運動能力、血流動力學、臨床癥狀[22]。此外，伐地那非還能顯著改善新生兒持續PAH患者的血流動力學及腦鈉肽水平，但藥效呈一定劑量依賴性[23]。綜上可見，伐地那非作為一種新型PDE5抑制劑用于治療兒童PAH的可行性較高。

3 sGC激動劑

sGC激動劑發揮血管舒張作用是通過血管內皮細胞釋放的NO與血管平滑肌細胞中的sGC結合，使cGMP水平上調，抑制細胞增殖，擴張肺血管。利奧西呱具有雙重激活sGC機制，可單獨或與NO協同作用升高血漿cGMP水平，引起血管舒張，發揮抗細胞增殖作用。研究表明，利奧西呱可改善PAH及CTD-PAH患者的6WMD、WHO功能分級，顯著降低肺血管阻力、N端腦鈉肽前體水平和Borg呼吸困難評分，延長臨床惡化時間[24-25]，且利奧西呱治療的不良事件未增加[26]。有研究通過超聲心動圖檢測發現，利奧西呱可改善PAH患者右心室收縮功能[27]。多項研究證實，利奧西呱可顯著改善無法手術的慢性血栓栓塞性PAH患者的臨床癥狀和肺血流動力學[28-29]，同時利奧西呱也可顯著改善患者右心室重構及心肌重塑[30]。利奧西呱目前已成為唯一獲批的治療慢性血栓栓塞性PAH的靶向藥物。

4 前列環素類似物和前列環素受體激動劑

前列環素對肺血管床有舒張、抗增殖、抗血栓和抗炎作用。在PAH中，肺動脈中的前列環素合成酶表達下降，易導致血栓形成和血管收縮[31]。

4.1依前列醇 依前列醇是首個被批準用于治療PAH的前列環素類似物。靜脈注射依前列醇可作為晚期IPAH的治療手段。依前列醇可改善PAH患者的運動能力、血流動力學、WHO心功能分級和PAH的體征及癥狀，同時提高患者1、3和5年生存率[32-33]。依前列醇是唯一在隨機對照臨床試驗中證明可降低IPAH患者病死率的治療方法，高劑量的依前列醇療法[40 ng/(kg·min)]可改善患者的血流動力學[34]。

4.2伊洛前列素 伊洛前列素具有抗聚集、抗細胞增殖和血管擴張作用，可選擇性降低肺動脈壓。長期吸入伊洛前列素可改善PAH患者的運動能力、血流動力學和WHO心功能分級[35]。伊洛前列素目前用于成年PAH患者，在兒科人群中的研究較少。PAH患兒吸入伊洛前列素后，平均肺動脈壓、肺/體血流量比和肺血管阻力顯著改善，其也可改善伴有冠心病的PAH患兒的血流動力學[36]。以上研究證實，PAH患兒選用吸入性伊洛前列素是安全可行的。

4.3曲前列尼爾 曲前列尼爾于2009年被批準用于治療PAH患者，以提高運動能力。吸入曲前列尼爾治療PAH后，患者6MWD、Borg呼吸困難評分、美國紐約心臟協會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級、生活質量評分以及PAH體征和癥狀均有顯著改善，12、18和24個月的生存率提高至97%、94%和91%[37]。CHD-PAH患者采用曲前列尼爾治療后肺血管阻力、6MWD、WHO心功能分級及腦鈉肽水平均顯著好轉[38]。曲前列尼爾也可改善等待心臟移植的輕度PAH兒童的血流動力學和癥狀[39]。一項隨機對照、雙盲研究結果顯示，皮下注射曲前列尼爾治療慢性血栓栓塞性PAH是安全可行的，并可改善重度患者的運動能力[40]。皮下注射曲前列尼爾為WHO心功能Ⅲ級或Ⅳ級的患者以及不耐受其他療法或需要聯合治療的患者提供了一種胃腸外治療選擇。美國食品藥物管理局分別在2002年、2004年和2013年批準了不同給藥方式的曲前列尼爾(皮下注射、靜脈注射和口服)的臨床應用，但在病死率及臨床惡化率方面仍需更多的研究驗證。

4.4司來帕格 司來帕格是一種長效選擇性口服前列環素受體激動劑。司來帕格治療后，PAH患者運動能力及WHO心功能分級均有明顯改善，發生惡化或死亡事件的風險降低了40%，CTD-PAH患者的發病率或病死率降低了41%，系統性硬化癥相關PAH患者的發生風險降低了44%，系統性紅斑狼瘡相關PAH患者的發生風險降低了34%[41-42]。司來帕格治療兒童PAH可顯著改善血流動力學和WHO心功能分級，降低臨床PAH預后風險評分。司來帕格治療PAH對患者的有創血流動力學改善程度不同，通常對輕度PAH療效更好[43]。作為首個長效口服前列環素受體激動劑，司來帕格可單藥治療或與其他靶向藥物聯合使用，以減緩PAH進展并降低WHO心功能Ⅱ/Ⅲ級癥狀患者的住院風險。目前針對司來帕格治療PAH的研究數量有限，后續應更加關注其療效評估及安全性。

4.5貝前列素鈉 貝前列素鈉是一種外源性的前列環素類似物，其與前列環素受體特異性結合可使細胞內環腺苷酸水平升高，抑制Ca2+從胞內釋放，發揮舒張血管及炎癥反應的作用[44]。早期給予足量貝前列素鈉能改善WHO心功能Ⅱ/Ⅲ級的PAH患者6個月內的活動耐量及心功能，同時也可降低肺動脈壓和肺血管阻力，延緩疾病惡化[45-46]。日本的研究發現，接受高劑量貝前列素鈉后PAH患者5年和10年生存率分別為71.1%和49.4%，而接受常規治療的患者為37.7%和21.2%[47]。提示PAH患者長期足量服用貝前列素鈉可提高患者生存率。

5 靶向藥物聯合治療

5.1雙藥聯合治療

5.1.1ERA聯合PDE5抑制劑 ERA與PDE5抑制劑聯合治療PAH是目前臨床上廣泛應用的方案之一，兩者均為口服制劑，服用方便，便于長期使用。其中以波生坦聯合西地那非的組合較為多見。研究顯示，PAH患者在波生坦聯合西地那非治療3～4個月后，NYHA心功能分級、運動能力和血流動力學參數顯著改善，且1、3和5年生存率顯著升高[48]。此外，其他藥物的組合也有較好的有效性和安全性。安立生坦與他達拉非初始聯合治療PAH，在降低臨床失敗風險方面：CTD-PAH患者降低51.7%，系統性硬化癥相關PAH患者減少53.7%[49]。有研究顯示，馬昔騰坦聯合PDE5抑制劑治療PAH患者的發病率或病死率降低38%，因PAH住院的風險降低37.4%，肺血管阻力及N端腦鈉肽前體水平明顯降低，6MWD也有顯著增加[50-51]。目前ERA聯合PDE5抑制劑治療PAH的臨床研究較多，也是臨床上使用最多的聯合治療方案，其安全性和有效性也得到了充分的驗證。但是ERA聯合PDE5抑制劑治療PAH也存在不良反應發生風險，故使用時應據患者病情慎重選擇。

5.1.2ERA聯合前列環素類似物和前列環素受體激動劑 STEP研究發現，WHO心功能Ⅲ/Ⅳ級的PAH患者采用波生坦和吸入性伊洛前列素序貫聯合治療后，平均肺動脈壓下降12%，6MWD顯著增加，NYHA心功能分級至少改善了一個等級，且無惡化[52]。Han等[53]研究發現，波生坦與伊洛前列素初始聯合治療可改善PAH患者的6MWD、血流動力學和生活質量。以上研究表明，波生坦和伊洛前列素無論是序貫聯合治療還是初始聯合治療均有增加運動能力、改善血流動力學的作用。Kemp等[54]研究顯示，波生坦與依前列醇聯合治療PAH的1、2、3和4年總生存率分別為100%、94%、94%和74%。

5.1.3ERA聯合sGC激動劑 針對內皮素和NO-cGMP途徑的雙重聯合治療有明顯的益處，可作為大多數低或中等風險PAH患者的聯合治療方案。PATENT-1和PATENT-2研究顯示，ERA和利奧西呱早期序貫聯合治療或在長期接受ERA治療的PAH患者中添加利奧西呱聯合治療，WHO心功能分級均有明顯改善[24，55]。Thakrar等[56]研究發現，接受利奧西呱與安立生坦初始聯合治療的PAH患者，血流動力學和6MWD較治療前顯著改善，且安全性高。Sulica等[57]發現WHO心功能Ⅲ/Ⅳ級的PAH患者在馬昔騰坦和利奧西呱初始聯合治療后，6MWD及WHO心功能分級方面有明顯獲益，且無嚴重不良事件發生。目前關于利奧西呱與ERA聯合治療的研究數量有限，未來需要更多的研究來證實其療效與安全性。

5.1.4PDE5抑制劑聯合sGC激動劑 PDE5抑制劑作用于cGMP，通過抑制其降解發揮抗PAH作用，而sGC激動劑則是通過上調cGMP抑制血管平滑肌細胞增殖。

PATENT PLUS研究表明，PAH患者接受12周的西地那非與利奧西呱序貫聯合治療后，6MWD及WHO心功能分級改善/穩定的比例均低于單藥治療組；與治療前相比，聯合治療組腦鈉肽水平明顯升高；聯合治療組不良事件的發生率為100%，單藥治療組僅為67%[58]。西地那非與利奧西呱序貫聯合治療PAH未見明顯療效，安全性差。因此，不建議利奧西呱與PDE5抑制劑聯合使用。

但有多研究表明，PDE5抑制劑治療效果欠佳的PAH患者改用利奧西呱具有顯著的療效。RESPITE研究顯示，與PDE5抑制劑治療相比，切換至利奧西呱治療的PAH患者運動能力增加、血流動力學及WHO心功能分級改善、腦鈉肽水平下降[59]。有研究證實，PDE5抑制劑治療反應不足的PAH患者換用利奧西呱治療后臨床癥狀改善且住院率和病死率降低。故利奧西呱治療可能是臨床狀況惡化的PAH患者的可行選擇[60]。

5.1.5PDE5抑制劑聯合前列環素類似物或前列環素受體激動劑 兩組藥物作用機制不同，聯合應用可能發揮協同作用。

PACES研究發現，WHO心功能Ⅲ/Ⅳ級的PAH患者在西地那非治療基礎上吸入依前列醇，血流動力學改善，6MWD較單藥治療增加28.8 m[61]。Gall等[62]研究發現，在伊洛前列素基礎上添加西地那非治療不僅可改善PAH患者血流動力學、增加運動能力，1、3、5年生存率也提高至95.1%、 81.8%、66.4%。此聯合治療方案為PAH患者提供了更多的心臟移植機會。PAH患者接受6個月的西地那非聯合吸入性伊洛前列素聯合治療后，80%的患者肺血管阻力值降至3.5 WU[1 WU=80 dyn/(s·cm-5)]以下，心臟移植失敗風險降低[63]。冼倩等[64]研究證實，伊洛前列素和西地那非不同時機的聯合治療效果相當，與序貫治療相比，起始聯合治療可顯著改善 PAH患者肺血流動力學、運動能力，安全性更高。但是此研究也存在局限性，樣本量少，還需大樣本進一步研究。Channick等[65]研究表明，西地那非與吸入曲前列尼爾聯合治療NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ級的PAH患者12周時6MWD增加，平均肺動脈壓及肺血管阻力降低，心臟指數升高，臨床癥狀也有顯著改善。西地那非聯合前列環素類似物或前列環素受體激動劑治療PAH是常見的聯合治療方案。西地那非具有較長的半衰期，與前列環素類似物及前列環素受體激動劑聯合可提高細胞內環腺苷酸水平，作用時間長，不良反應少。

5.2三藥聯合治療 目前，關于三藥聯合治療PAH的研究較少。ERA、PDE5抑制劑與前列環素類似物或前列環素受體激動劑三聯治療PAH療效顯著。

GRIPHON研究在ERA和PDE5抑制劑雙聯治療的基礎上加用司來帕格治療PAH，結果顯示，與雙聯治療相比，三聯治療的發病或死亡風險降低37%，因PAH或因病情進展惡化而住院的風險降低39%，12個月無事件生存率相對WHO心功能Ⅱ/Ⅲ級的PAH患者分別提高了14%和9.4%[66]。TRITON研究顯示，與馬昔騰坦和他達拉非雙藥聯合相比，馬昔騰坦、他達拉非和司來帕格三聯治療可使PAH患者肺血管阻力降低54%，PAH相關住院和全因死亡導致的首次疾病進展事件風險降低41%[67]。D′Alto等[68]研究發現，新診斷的高危IPAH患者使用安立生坦、他達拉非和皮下注射曲前列尼爾三聯治療2年，血流動力學及WHO心功能分級顯著降低，運動能力提升；超聲心動圖示，右心房和右心室面積減少，左心室偏心指數改善，面積變化分數增加，右心重構逆轉。Fernandes等[69]的研究顯示，IPAH患者在ERA和PDE5抑制劑聯合治療的基礎上吸入伊洛前列素，一半的患者達到了低風險狀態，該研究首次系統評價了吸入伊洛前列素序貫三聯療法對IPAH患者的益處。Haarman等[70]觀察了三聯療法治療兒童PAH的療效，WHO心功能Ⅲ/Ⅳ級兒童(≤18歲)PAH患者接受ERA、PDE5和前列環素受體激動劑初始三聯治療，近30%的右心衰竭患兒全部恢復；6.8個月后，與治療前相比，血流動力學、運動能力顯著改善，且1、2、3年生存率分別為100%、94%和94%。

由于PAH由3種不同的病理生理途徑導致，同時使用3種不同的靶向藥物分別作用于3種病理生理途徑的臨床療效更好。上述研究初步證實，三藥聯合治療PAH療效顯著，可改善患者臨床癥狀，提高生存率。目前3種靶向藥物聯合策略研究有限，仍需要開展更多的大型隨機對照研究。

6 展 望

動物研究和臨床研究結果均顯示，與單藥治療相比，靶向藥物聯合治療在改善PAH患者的血流動力學、運動耐量、生存率等方面均有顯著療效，且尚未出現嚴重的不良反應，但靶向藥物聯合的時機及策略仍不明確。目前，PAH靶向藥物聯合治療尚未達成統一，臨床上大多數聯合治療為經驗性治療。根據大多數PAH臨床治療，藥物聯合治療多為雙藥聯合，且對于單藥治療效果欠佳的中、重度PAH患者給予靶向藥物聯合治療療效更顯著。PAH靶向藥物的聯合治療需要更多的循證醫學證據供臨床借鑒參考。

雖然PAH在靶向藥物聯合治療方面已經取得了很大進展，但聯合治療仍存在一些未解決的問題：①靶向藥物聯合治療的最佳組合；②靶向藥物聯合治療的最佳時機(初始聯合治療或序貫聯合治療)。因此，未來應根據藥物的藥動學確定一種聯合治療方法，為PAH患者提供安全有效的治療方案，最大限度地減少不良反應的發生，提高臨床療效和安全性。